郝磊 任洪偉 董景輝 蔡劍鳴 張萌萌 劉長春 高珅 劉淵

肝淀粉樣變性(liver amyloidosis)為多種原因?qū)е碌牡矸蹣拥鞍自诟闻K細胞外基質(zhì)異常沉積所引起的肝臟組織功能損傷[1]。肝淀粉樣變性屬于臨床診療中罕見的肝臟疾病,既往國內(nèi)外文獻多為個案報道,尤其近些年相關(guān)文獻報道較少,該病的臨床和影像學表現(xiàn)無特異性,也沒有典型的實驗室檢驗指標,與肝臟彌漫性病變和部分惡性病變不易鑒別,臨床上容易誤診,治療經(jīng)驗也較少。本研究通過整理分析12例肝淀粉樣變性患者的臨床及影像資料,復習既往國內(nèi)外文獻,旨在為肝淀粉樣變性的臨床診治提供一定參考。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心2017年2月—2023年6月收治的12例經(jīng)病理穿刺活檢證實的肝淀粉樣變性患者的各項資料,納入本研究的所有患者各項診療記錄齊全、實驗室檢驗及影像學檢查完整,所有行有創(chuàng)操作的患者均有操作記錄。12例患者中,有男性4例,女性8例,年齡范圍為37～65歲,平均年齡為(53.4±8.2)歲。所有患者行各項檢查操作前均已簽署知情同意書,本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意免除知情同意。

二、檢查方法

磁共振掃描設(shè)備采用美國通用電氣醫(yī)療集團GE 1.5 T Signa HDxt磁共振掃描儀,掃描采用平掃+四期增強掃描,包括以下序列:軸位T1加權(quán)及T2加權(quán)序列,DWI序列,冠狀位T2加權(quán)序列。詳細掃描參數(shù)為:TR 6300 ms,TE 85 ms,b值選擇0和800 s/mm2,層厚為5 mm,層間距為1 mm,視野為39 cm×39 cm,矩陣為256×180,激勵次數(shù)為2次,采用呼吸觸發(fā)模式進行磁共振掃描。對比劑選擇釓特酸葡胺注射液(品規(guī)為377 mg/mL),劑量為0.2 mL/kg,行增強掃描時高壓注射器流速選擇2～3 mL/s,增強掃描延遲時間間隔為:動脈期注射對比劑后20 s,門靜脈期50 s,平衡期90 s,延遲期600 s,掃描范圍包括膈頂至肝臟下極。CT掃描設(shè)備采用美國通用電氣醫(yī)療集團GE 寶石HD750,受試者取仰臥位進床,掃描采集范圍包括膈頂至肝臟下極,掃描層厚為5 mm,掃描層間距為5 mm,對比劑選擇碘比醇(品規(guī)為300 mgI/mL),平掃完成后高壓注射器流速選擇2～3 mL/s,注射對比劑60～80 mL以完成三期動態(tài)增強掃描。

三、影像表現(xiàn)判讀及歸納分析

影像檢查由兩名從事肝臟影像診斷10年以上經(jīng)驗的主治醫(yī)師獨立進行影像特征判讀并給出判讀意見,如出現(xiàn)不一致則由第三名從事肝臟影像診斷15以上的副主任醫(yī)師進行判讀。影像學檢查主要對肝臟大小形態(tài),是否有腹水,肝內(nèi)病灶影像學特點、動態(tài)增強掃描強化模式以及肝臟內(nèi)脈管影像表現(xiàn)進行診斷和統(tǒng)計分析。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

12例肝淀粉樣變性患者臨床表現(xiàn)主要為腹脹、納差、發(fā)現(xiàn)肝功能異常、乏力、口干等,其中,腹脹癥狀占66.7%(8/12),納差癥狀占41.6%(5/12),發(fā)現(xiàn)肝功異常占33.3%(4/12),其余較多的臨床表現(xiàn)還有雙下肢水腫、尿黃、胸悶、腹部增大、氣短、厭食等,發(fā)病病程長短不一,最長者4年余,最短者1月余。

二、實驗室檢驗

所有肝淀粉樣變性患者中血常規(guī)指標中僅有1例白細胞及血沉輕度升高,病毒相關(guān)指標中,僅有2例患者乙肝兩對半檢驗呈2、4、5陽性,其余所有病毒性肝炎指標均為陰性,生化指標中有4例肝功及膽紅素略升高,堿性磷酸酶(ALP)升高10例(占總病例數(shù)的83.3%,10/12),數(shù)值為190.0～686.0 U/L,平均值為374.7 U/L;谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高11例(占總病例數(shù)的91.7%,11/12),數(shù)值為110.0～1114.0 U/L,平均值為459.6 U/L;白蛋白(Alb)降低7例(占總病例數(shù)的58.3%,7/12),數(shù)值為23.0～34.0 U/L,平均值為28.7 U/L。自身免疫性抗體指標除1例患者SM抗體弱陽性外均為陰性。肝淀粉樣變性病例中腫瘤標志物全呈陰性者5例,CA125升高者4例(占總病例數(shù)的33.3%,4/12),數(shù)值為41.1～526.6 U/mL,平均值為183.6 U/mL,CA199升高者6例(占總病例數(shù)的50%,6/12),數(shù)值為61.9～299.0 U/mL,平均值為122.9 U/mL,癌胚抗原(CEA)升高者僅1例,數(shù)值為5.83 U/mL。

三、影像學表現(xiàn)

12例肝淀粉樣變性患者中有4例僅接受磁共振增強掃描,5例僅接受CT增強掃描,有2例同時接受上述兩種檢查,另有1例未行CT及磁共振檢查者完成了腹部超聲檢查。所有行影像學檢查的12例患者影像學檢查均未發(fā)現(xiàn)明確的肝臟占位性病變,但均有不同程度的肝臟形態(tài)飽滿或體積增大,脾臟增大者占58.3%(7/12,另有2例脾臟切除無法判斷),腹腔積液者占58.3%(7/12);行CT及磁共振增強掃描檢查的11例患者肝臟信號或密度不均勻,內(nèi)由脈管勾勒成的類“紋理”結(jié)構(gòu)減少,有2例可見肝門及腹腔多發(fā)淋巴結(jié),2例可見腎臟楔形異常信號,2例動脈期肝內(nèi)可見斑片狀強化影,門脈期及延遲期呈等信號,9例門期及延遲期見肝實質(zhì)內(nèi)散在類似于“窗凌花”樣斑片狀低密度或低信號強化影(見圖1)。

A:軸位T2加權(quán)序列肝臟體積增大,肝脾周圍未見明確長T2液體信號影,肝內(nèi)由細小靜脈勾勒形成的類“紋理”結(jié)構(gòu)減少;B:軸位增強掃描動脈期顯示肝實質(zhì)強化均勻,未見明確異常強化;C:軸位增強掃描門靜脈期顯示對比劑逐漸滲入,肝實質(zhì)強化不均勻,肝靜脈顯影較細,部分肝實質(zhì)強化呈現(xiàn)“窗凌花”征;D:軸位增強掃描延遲期顯示肝實質(zhì)信號逐漸均勻,部分肝實質(zhì)仍呈低信號,與門靜脈期低信號區(qū)相對應;E:冠狀位增強掃描顯示肝實質(zhì)呈“窗凌花”樣不均勻強化,部分肝實質(zhì)呈低信號;F:病理剛果紅染色圖肝臟穿刺病理診斷為肝淀粉樣變性。免疫組化結(jié)果:HBsAg(-),HBcAg(-),CK7/CK19(膽管+),Mum-1(-),CD34(血管+),CD68(散+),CD10(+),蔭ppa(+),Lambda(-)。特殊染色結(jié)果:剛果紅染色(+),D-PAS(-),銅染色(-),鐵染色(-)。肝組織竇周隙內(nèi)大量粉紅染細顆粒無結(jié)構(gòu)物質(zhì),肝板受壓萎縮變窄,肝竇內(nèi)可見少量以單個核白細胞為主的炎細胞浸潤;匯管區(qū)擴大,少量炎細胞浸潤,未見明確界面炎。

討 論

肝淀粉樣變性發(fā)病率極低,在臨床上較為罕見。據(jù)文獻報道,肝淀粉樣變性的發(fā)病率約為0.051‰～0.128‰[2]。而國內(nèi)收治肝臟疾病患者較多的北京佑安醫(yī)院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示1995年1月—2018年2月的23年間,肝淀粉樣變性患者僅占同期住院患者的約13/10萬[3]。

本病的病因及發(fā)病機制尚不明確,目前國內(nèi)外文獻中報道較多的病理生理過程是由于多種病因誘導,使得克隆漿細胞分泌了錯誤折疊的單克隆輕鏈,聚集沉積成為淀粉樣物質(zhì),這種淀粉樣物質(zhì)或其產(chǎn)生的碎片在肝臟實質(zhì)、肝竇或者血管壁內(nèi)過度沉積引起毒性作用,這一過程最終會使肝臟產(chǎn)生嚴重的器官功能障礙[4-6]。

肝淀粉樣變性好發(fā)于男性,本組患者中男性僅占1/3(4/12),可能與病例數(shù)較少有關(guān),平均年齡 (53.4±8.2)歲,與既往國內(nèi)外報道相近[3-8]。肝淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)多不典型,無特異性,易與其他疾病混淆而導致延誤治療。大部分患有本病的患者會出現(xiàn)腹脹、乏力、納差、肝功能異常等相關(guān)癥狀,此外還會出現(xiàn)蛋白尿、胸腹水、腹痛腹瀉、吞咽困難、貧血、下肢水腫、惡性嘔吐等不典型癥狀[3-10],本研究12例患者中有8例患者表現(xiàn)為腹脹,5例患者表現(xiàn)為納差,4例患者表現(xiàn)為查體肝功能異常,此外有1例患者病情反復長達4年余才得以明確診斷,臨床癥狀與相關(guān)報道獻近似。

據(jù)國內(nèi)外文獻報道顯示,肝淀粉樣變性患者的實驗室檢驗指標中,出現(xiàn)比較多的異常指標是ALP和GGT的升高,此外還會出現(xiàn)肝功能異常、Alb降低等,但這些指標特異性不強,其他肝臟疾病也可有類似表現(xiàn),無法完全對應肝淀粉樣變性的診斷[3-7,9-12],本研究納入的肝淀粉樣變性患者的實驗室檢查異常指標與文獻報道類似。此外部分患者還有CA125、CA199和CEA的升高(最高者CA125為526.6 U/mL),使得肝淀粉樣變性的診斷及鑒別診斷更加困難。

影像學檢查對診斷肝淀粉樣變性具有比較重要的提示意義。通過復習國內(nèi)外相關(guān)文獻[3,5-10]可以發(fā)現(xiàn),肝淀粉樣變性患者的CT或MR圖像上多表現(xiàn)為肝脾增大,無明顯占位性病變,可有腹水,肝內(nèi)由細小靜脈勾勒形成的類“紋理”結(jié)構(gòu)減少,增強掃描呈不均勻強化,門靜脈期及延遲期可見肝實質(zhì)呈類似“窗凌花”樣不均勻低強化區(qū)域,這些特點對于肝淀粉樣變性的診斷較有幫助。本組肝淀粉樣變性患者影像表現(xiàn)與既往報道較為一致,其中12例均有肝臟體積增大及脈管勾勒成的類“紋理”結(jié)構(gòu)減少表現(xiàn),大多數(shù)患者在增強掃描肝實質(zhì)呈不均勻強化,部分門靜脈期及延遲期見肝實質(zhì)內(nèi)散在類似于“窗凌花”樣斑片狀低密度或低信號強化影。發(fā)現(xiàn)腹腔積液患者比例為58.3%(7/12),與既往文獻相比比例較高,可能是由于這部分患者合并低白蛋白血癥引起,而并非肝臟本身的病變所致。

肝淀粉樣變性確診困難,常容易誤診為其他肝臟疾病:(1)肝竇阻塞綜合征,肝竇阻塞綜合征與肝淀粉樣變性均可表現(xiàn)為肝脾增大、腹水及肝內(nèi)彌漫性病變,但肝竇阻塞綜合征患者發(fā)病前絕大多數(shù)有“土三七”或其他含有吡咯生物堿的植物或藥物病史,且增強掃描時肝靜脈顯影較細或無明確顯影,可在肝靜脈走行區(qū)看到較為典型的“焰火樣”或“三葉草”樣強化區(qū)域[13-14],結(jié)合病史及影像表現(xiàn)可以鑒別;(2)彌漫型肝癌,肝癌患者多有乙丙肝病史,甲胎蛋白升高,肝內(nèi)病灶多血供豐富,部分可有血管侵犯,但彌漫型肝細胞也可并表現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)病灶不均勻強化[15],鑒別診斷時需要結(jié)合病史及影像表現(xiàn);(3)不均勻脂肪,不均勻脂肪肝CT或MR圖像上也可以表現(xiàn)為不均勻強化,但多為查體發(fā)現(xiàn),無明顯癥狀,一般無肝脾增大和腹腔積液,實驗室檢查可有血脂或膽固醇增高,通過測量CT值或磁共振化學位移成像較容易識別脂質(zhì)成分。

當臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學表現(xiàn)無法明確診斷肝淀粉樣變性或排除其他肝臟良惡性病變可能時,通過肝臟穿刺活檢取得穿刺組織病理結(jié)果能為確診肝淀粉樣變性提供關(guān)鍵性證據(jù):剛果紅染色肝組織呈現(xiàn)磚紅色,偏振光顯微鏡下呈蘋果綠色是其較為特征的表現(xiàn)[5,16]。肝淀粉樣變性的預后較差,目前沒有有效的根治手段,確診后應盡早開始治療以延緩或防止病情進展[6,8,10]。

綜上所述,肝淀粉樣變性是非常罕見的肝臟疾病,容易誤診,中老年女性多發(fā),主要臨床表現(xiàn)是腹脹、納差和發(fā)現(xiàn)肝功能異常,影像表現(xiàn)主要是肝脾增大、腹水和類似于“窗凌花”樣強化,診斷需通過臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)合影像學表現(xiàn)綜合判斷,最終通過病理組織學檢查確定。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。