吳金陵 高敏

機(jī)體的免疫應(yīng)答異常紊亂是導(dǎo)致藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1],DLIL患者典型的臨床表現(xiàn)和生化檢查結(jié)果有時與自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)相似度較高,即自身免疫樣藥物性肝損傷(autoimmune-like drug-induced liver injury,AL-DILI)[2],極易誤診,從而延誤診療的最佳時間窗,若不能及時診斷和治療,患者的病情會進(jìn)行性發(fā)展和加重。中國DILI的主要原因是肝炎病毒,其次是中藥和抗結(jié)核藥物[3]。本研究探究具有自身免疫性樣表現(xiàn)的DLIL患者的血清學(xué)及組織學(xué)特征。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年7月至2021年8月入院診治DILI患者75例,其中男性16例,女性59例;年齡(52.5±13.5)歲。DILI診斷標(biāo)準(zhǔn):排除藥物相關(guān)因素以外造成的肝功能損傷;明確接觸過可能誘發(fā)肝功能損傷的藥物;藥物說明書含有肝毒性信息或可能有危險因素;肝臟損傷發(fā)生在相關(guān)藥物誘發(fā)肝損傷的相應(yīng)潛伏期;停用懷疑誘發(fā)肝損傷的藥物相應(yīng)一段時間后,肝功能指標(biāo)恢復(fù)正?；蛟谝欢ǔ潭壬系玫礁纳?再次使用相同的藥物后,肝損傷再次迅速發(fā)生,肝功能指標(biāo)迅速惡化。AL-DILI診斷標(biāo)準(zhǔn):符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn);患者血清學(xué)檢查出現(xiàn)自身抗體陽性、IgG水平升高和(或)組織學(xué)檢查出現(xiàn)AIH樣表現(xiàn);停用可疑藥物和(或)應(yīng)用免疫抑制劑后可緩解。排除標(biāo)準(zhǔn):有骨髓移植史或肝移植史;臨床資料不完整;隨訪時間少于1年;合并病毒性肝炎、HIV、膽道梗阻、EB病毒感染、先天性肝臟血管畸形、肝血管瘤、非酒精性脂肪性肝病、代謝紊亂所致的肝臟疾病、特發(fā)性肝病;嚴(yán)重的心肺腎功能不全。根據(jù)是否存在自身免疫樣表現(xiàn)將患者分為觀察組(n=42)和對照組(n=33)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理審批委員會審查并批準(zhǔn),所有患者或其家屬均已簽署知情同意書。

二、研究方法

從標(biāo)準(zhǔn)化的電子病歷中搜集患者的病史,包括姓名、性別、年齡、臨床表現(xiàn)、基礎(chǔ)疾病、用藥史、發(fā)病時間、住院時間等。TEK8560型血細(xì)胞分析儀(特康公司,中國)檢測患者血細(xì)胞種類和計數(shù);AU5800型全自動生化分析儀(貝克曼公司,美國)檢測血生化指標(biāo)。MG-1522型全自動活檢槍(Bard公司,美國)獲取肝組織,行蘇木精-伊紅染色,CX33型光學(xué)顯微鏡(Evident Europe公司,英國)觀察患者肝臟微觀結(jié)構(gòu)特征。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、基本情況比較

觀察組女性患者高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 觀察組和對照組基本情況比較[例(%)]

二、血清學(xué)特征比較

觀察組AST、GGT、球蛋白、IgG以及IgA水平顯著高于對照組,而ChE水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 觀察組和對照組血清學(xué)特征比較[M(P25,P75)]

三、組織學(xué)特征比較

觀察組嗜酸性粒細(xì)胞和(或)中性粒細(xì)胞浸潤的比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其他組織學(xué)特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 觀察組和對照組組織學(xué)特征比較[例(%)]

討 論

DILI是由各類化學(xué)藥物、膳食補(bǔ)充劑、各種中草藥或中草藥制劑、生物技術(shù)產(chǎn)品、各種保健產(chǎn)品或藥品及上述化學(xué)成分在機(jī)體內(nèi)經(jīng)代謝后產(chǎn)生的各種小分子產(chǎn)物甚至商品中的添加劑等直接或間接導(dǎo)致的肝功能全部或部分損傷[4]。一些DILI患者會表現(xiàn)出與AIH相似的特征,給臨床醫(yī)師的鑒別診斷造成困難[5]。我國藥物種類越來越豐富,與此同時,不規(guī)范用藥導(dǎo)致臟器損傷的患者也越來越多。通常認(rèn)為DILI的發(fā)病與機(jī)體的免疫反應(yīng)有一定關(guān)系,但內(nèi)在機(jī)制十分復(fù)雜,目前國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)功能失衡是DILI發(fā)生的核心環(huán)節(jié)[6]。

本研究中,觀察組女性比例顯著高于對照組。有研究表明AL-DILI的發(fā)生與女性呈顯著正相關(guān)[7],提示女性是發(fā)生AI-DILI的危險因素之一。女性易感AI-DILI的原因和機(jī)制尚不完全明確,可能與女性體內(nèi)細(xì)胞色素P4503A活性高于男性有關(guān)。細(xì)胞色素P4503A能夠影響機(jī)體產(chǎn)生藥物活性代謝產(chǎn)物,而這些代謝物可以作為外來抗原激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng),從而誘發(fā)免疫機(jī)制介導(dǎo)的肝功能損傷[8,9]。本研究中,致病藥物中以中藥和保健品所占比例最高,符合目前我國的實際情況[10]。中藥和保健品的可及性較強(qiáng),且成分復(fù)雜,而民眾認(rèn)知度較低,這些原因都促使DILI發(fā)病率攀升[11]。因此探索中藥及保健品相關(guān)的肝功能損傷的發(fā)病機(jī)制十分必要,應(yīng)當(dāng)重視此類藥物的市場監(jiān)管[12]。

實驗室檢查數(shù)據(jù)顯示,與對照組相比,觀察組AST、血清球蛋白、GGT、IgG以及IgA水平較高,而ChE水平較低。ANA主要屬于IgG,球蛋白是人體中各種免疫球蛋白的集合,因此ANA陽性患者往往伴有IgG和球蛋白的升高。AST和ChE是評估肝功能損傷嚴(yán)重程度以及肝臟合成功能的重要指標(biāo),這些指標(biāo)偏離正常范圍越大,提示免疫功能紊亂越強(qiáng)烈,肝功能損傷程度越重,合成功能越差[13-15]。對于GGT水平在兩組間的差異,目前尚不能很好解釋,可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

綜上所述,血清學(xué)及組織學(xué)特征的不同有助于區(qū)分AL-DILI與單純DILI。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。