王雙雙 熊清芳 胡一帆 陳妙洋 楊永峰

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是人體暴露于特定藥物后由藥物直接或間接對(duì)肝臟作用而引起的肝損傷,可表現(xiàn)為不同程度的急性、亞急性或慢性肝損傷類型,嚴(yán)重程度可從無癥狀的肝酶升高到暴發(fā)性肝衰竭甚至死亡[1-3]。臨床尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和特異性指標(biāo),主要是排除法,需要結(jié)合用藥史、臨床檢測(cè),必要時(shí)行肝穿刺進(jìn)行確診。本研究探索DILI的臨床與病理特點(diǎn),以期為臨床診斷提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

本研究屬于回顧性研究,研究對(duì)象為2018年1月至2022年12月在南京市第二醫(yī)院就診患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法評(píng)分>6分;②且做了肝臟穿刺術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):①有其他明確病因的慢性肝病,如原發(fā)性膽管炎、原發(fā)性硬化膽管炎、病毒性肝炎、酒精相關(guān)肝病、NAFLD、Gilbert綜合征;②影響肝臟的全身性疾病,如甲狀腺、心臟或腎臟疾病、HIV感染;③肝或骨髓移植史;④發(fā)病時(shí)臨床信息完整。本研究經(jīng)南京市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(2020-LY-Kt103)。

二、臨床分類

DILI的臨床分類使用1990年醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(huì)(CIOMS)診斷標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)R值[R=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT×ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP×ULN)]劃分為①肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3×ULN,且R≥5;②膽汁淤積型:ALP≥2×ULN,且R≤2;③混合型:ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2

DILI嚴(yán)重程度根據(jù)我國2015年《藥物性肝損傷診治指南》[4]分為5級(jí):0級(jí)(無肝損傷),1級(jí)(輕度肝損傷),2級(jí)(中度肝損傷),3級(jí)(重度肝損傷),4級(jí)(ALF即急性肝衰竭),5級(jí)(致命)。DILI組織病理分為5種類型:炎癥壞死型、膽汁淤積型、脂肪肝和脂肪肝炎型、血管損傷型和輕微病變型[5]。

三、觀察指標(biāo)

觀察病理形態(tài)特點(diǎn),收集年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、用藥史及肝生化學(xué)各指標(biāo)的高峰值及出入院時(shí)間,并計(jì)算R值、病程等,建立患者信息庫。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般情況

共收集患者200例,其中44例查到其他可能導(dǎo)致肝損傷的原因、3例合并影響肝臟的全身疾病、5例因資料不全而被排除,最終納入148例,男性50例,女性98例,男女比例為1∶1.96。年齡為49.5(39.0,56.0)歲,最小年齡24歲,最大年齡77歲。

二、用藥情況

由中藥引起DILI的患者有67例(45.3%),其中中草藥誘發(fā)7例,包含土三七、何首烏、夏枯草、石斛;中成藥誘發(fā)60例,主要是治療胃病、調(diào)經(jīng)、感冒、頭痛等,包括仁術(shù)健胃顆粒、蒲地藍(lán)、小柴胡、烏雞白鳳丸、養(yǎng)血清腦顆粒、黃葵膠囊等。由西藥引起的DILI患者65例(43.9%),排名前三的誘發(fā)藥物是抗感染藥物24例、非甾體抗炎藥12例、心血管藥物5例和抗腫瘤藥物5例。由中西藥混合引起的DILI患者有16例(10.8%),主要是中成藥和抗感染藥物的混合使用。見表1。

表1 引起DILI的藥物種類與構(gòu)成比

三、DILI臨床分類的特點(diǎn)

148例DILI患者中通過計(jì)算R值明確臨床分型患者83例,其中肝細(xì)胞損傷型60例(40.5%)、膽汁淤積型14例(9.5%)、混合型9例(6.1%)。其余65例患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果因不滿足標(biāo)準(zhǔn)稱為肝臟生化異常。肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝臟生化異?；颊叩男詣e、年齡、DBil差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=25.584,P<0.05),經(jīng)兩兩比較發(fā)現(xiàn)肝生化異常組與其他3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組DILI患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床特點(diǎn)

四、不同程度損傷的病理特點(diǎn)

148例患者中輕度肝損傷81例(54.7%)、中度肝損傷15例(10.1%)、重度肝損傷51例(34.5%),急性肝衰竭1例(0.8%)。輕度中炎癥壞死型44例,膽汁淤積型14例,脂肪肝和脂肪肝炎型2例,血管損傷型3例,輕微病變型18例;中度中炎癥壞死型12例,膽汁淤積型2例,血管損傷型1例;重度中炎癥壞死型24例,膽汁淤積型25例,血管損傷型1例,輕微病變型1例;1例急性肝衰竭為膽汁淤積型。4組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

五、臨床分型和病理分型的相關(guān)性

肝細(xì)胞損傷型患者以炎癥壞死變化為主(71.7%,43/60),其次為膽汁淤積、輕微病變;膽汁淤積型患者以膽汁淤積為主(57.1%,8/14),其次為炎癥壞死、輕微病變;混合型患者以膽汁淤積為主(55.6%,5/9),其次為炎癥壞死、脂肪肝和脂肪肝炎和輕微病變;肝生化異?；颊咭匝装Y壞死變化為主(47.7%,31/65),其次膽汁淤積、輕微病變、血管損傷和脂肪肝和脂肪肝炎。臨床分型與病理分型的相關(guān)性分析,相關(guān)系數(shù)為0.264,P=0.002,為顯著中等相關(guān)。見表3。

表3 臨床分型和病理分型的相關(guān)性分析

討 論

肝臟是機(jī)體重要的新陳代謝物和解毒器官,很多藥品攝入體內(nèi)后都經(jīng)由肝臟加以轉(zhuǎn)化和代謝,所以由藥物引起的直接肝毒性和特異性肝毒性是臨床上無法避免的問題[6]。本研究結(jié)果表明,發(fā)生DILI患者中以女性居多,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7,8]。這可能是女性有比較緊迫的就醫(yī)心態(tài),用藥比較密集,也可能與藥物代謝有關(guān),女性的體質(zhì)指數(shù)低于男性,而且細(xì)胞色素P 4503A活性和底物清除率較高,進(jìn)而對(duì)藥物的代謝相對(duì)緩慢[9,10]。有研究報(bào)告,高齡可能是 DILI 的重要易感因素[11]。隨著年齡增長,身體機(jī)能下降,患病和用藥機(jī)會(huì)相應(yīng)增加。本研究發(fā)現(xiàn)患病人群主要在39～56歲,結(jié)論與上述研究一致。

歐美國家的DILI主要以非甾體抗炎藥所致,其次為中藥和抗感染藥物[12],而在我國中藥是引起DILI的主要原因[13,14]。本研究中,中藥是誘發(fā)DILI的主要原因,傳統(tǒng)觀念認(rèn)為中藥為純天然制劑、毒性作用小,卻忽視了其潛在毒性[15]。另外,中藥組分復(fù)雜,不良后果難以進(jìn)行量化推測(cè)[16]。

DILI的臨床分型為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型,其中,肝細(xì)胞損傷型更常見[17～19]。本研究計(jì)算R值明確臨床分型患者83例,主要為肝細(xì)胞損傷型,與上述報(bào)道結(jié)論一致。但有65例不符合臨床分型中任何一種類型,稱為肝臟生化學(xué)異常,其原因可能是病理類型為血管損傷型(如土三七所致肝小靜脈閉塞)和輕微病變型,ALT和ALP升高不明顯,難以根據(jù)生化指標(biāo)加以分類。

在DILI的診療過程中,肝臟的病理檢測(cè)雖然不是金標(biāo)準(zhǔn),但在診斷和效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中有著關(guān)鍵作用[20],不僅有助于早期診斷,發(fā)現(xiàn)可疑患者,而且能夠正確的判斷肝臟損傷情況。本研究中,輕度、中度肝損傷中的病理分型主要是炎癥壞死型;而重度、急性肝衰竭主要是膽汁淤積型;病理中血管損傷型和輕微病變型主要分布在輕度肝損傷中。有研究表明,相較于炎癥壞死型,膽汁淤積型病情更為嚴(yán)重[21],與本研究結(jié)論相一致。本研究發(fā)現(xiàn),病理分型與臨床分型間具有中等相關(guān)性。肝細(xì)胞損傷型中主要是炎癥壞死型,但也有其他病理分型,膽汁淤積型也是如此。有研究發(fā)現(xiàn),病理分型同臨床分型之間的最高K值為0.151,一致性較差[22]。葉立紅等[23]的研究顯示,膽管細(xì)胞損傷型的患者中有一部分R>5,如果按照R值會(huì)歸入肝細(xì)胞損傷型。說明DILI損傷模式復(fù)雜,臨床分型時(shí)僅依靠生化指標(biāo)來判斷肝臟損傷類型不全面,不能反映真實(shí)的肝損傷情況,需要結(jié)合肝穿刺病理檢查來完善患者的疾病情況,及時(shí)準(zhǔn)確地做出最佳的治療判斷。

綜上,在我國引起DILI的藥物主要是中藥,臨床分型以肝細(xì)胞損傷型為主;炎癥壞死型的肝臟損傷程度較輕,而膽汁淤積型的肝損傷程度則較重;病理分型與臨床分型具有一定的相關(guān)性,為中等相關(guān)。因此臨床上想要對(duì)DILI患者的肝損傷類型、嚴(yán)重程度準(zhǔn)確地描述和判斷,不僅需要仔細(xì)詢問患者的臨床表現(xiàn)及用藥歷史,還要結(jié)合肝功能生化指標(biāo)和肝組織病理學(xué)檢查結(jié)果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。