■傅青

《英國醫(yī)學(xué)雜志》腫瘤學(xué)最近發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，過去30 年來，全球范圍內(nèi)50 歲以下人群的新發(fā)癌癥病例增加了79%，令人震驚。癌癥不僅成為人類健康的嚴(yán)重威脅，也給國家及個(gè)人帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。癌癥的早期診斷是提高患者5 年生存期的最重要因素。目前，組織活檢是診斷癌癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”。組織活檢就是從可能存在癌癥的組織中取出少量樣本，并在顯微鏡下進(jìn)行研究，以便進(jìn)一步分析。組織活檢可以提供可靠的結(jié)果，但仍然存在一些限制，如所需的時(shí)間、可行性和成本。

液體活檢是近年來開始發(fā)展的新型癌癥檢測(cè)技術(shù)，即通過采集患者血液、尿液、胸腔積液、腦脊液、唾液或膽汁等體液，檢測(cè)其中包含的癌癥生物標(biāo)志物。腫瘤細(xì)胞在發(fā)生凋亡或轉(zhuǎn)移等過程中會(huì)將與腫瘤相關(guān)的信息如DNA/RNA 等小分子物質(zhì)釋放到體液系統(tǒng)中，通過檢測(cè)這些標(biāo)志性分子，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤的早期發(fā)生/復(fù)發(fā)、輔助診斷分型及治療方案調(diào)整等。目前，基于血液的液體活檢是最主要的研究方向，主要檢測(cè)血液中游離的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和外泌體（Exosome）。

相比傳統(tǒng)組織活檢，液體活檢的優(yōu)勢(shì)主要為：

1.無創(chuàng)

組織活檢通常需要外科手段進(jìn)行組織的獲取，在獲取組織的同時(shí)，可能存在出血、疼痛、感染、腫瘤播散等風(fēng)險(xiǎn)。另外，對(duì)于有些位置較為特殊或者不能耐受的患者，組織活檢風(fēng)險(xiǎn)更大。相比于組織活檢，液體活檢最顯而易見的優(yōu)勢(shì)就是無創(chuàng)，可操作性強(qiáng)，痛苦小，患者接受度更高。

2.發(fā)現(xiàn)臨床手段無法檢測(cè)到的腫瘤信息

組織活檢主要依賴于影像學(xué)檢查，在腫瘤早期或術(shù)后無瘤期間，影像學(xué)上無占位效應(yīng)。但血液或其他體液中卻可能存在一些腫瘤相關(guān)信息，例如腫瘤細(xì)胞釋放的DNA 片段或外泌體等，通過液體活檢可以實(shí)現(xiàn)腫瘤早期篩查以及術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)等。

3.液體活檢的實(shí)時(shí)效應(yīng)

液體活檢標(biāo)志物的半衰期很短，時(shí)效性較強(qiáng)。有研究表明ctDNA 的半衰期僅不足2 小時(shí)，這使得其可以精確反映腫瘤實(shí)時(shí)信息，達(dá)到指導(dǎo)用藥、療效和耐藥監(jiān)測(cè)等目的。有研究顯示，液體活檢的平均耗時(shí)為3～5 天，組織活檢為15 天，這表明液體活檢可以更早地為臨床提供有效的信息。

4.實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

液體活檢由于其靈活無創(chuàng)的特點(diǎn)，可重復(fù)性強(qiáng)，故可以實(shí)現(xiàn)對(duì)于復(fù)發(fā)、療效或耐藥的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。影像學(xué)的提示往往會(huì)滯后，并且僅能顯示腫瘤形態(tài)的變化，對(duì)于腫瘤內(nèi)部如不同亞克隆間的消長無法分析，而且頻繁的檢測(cè)也有輻射帶來的危害。

5.克服腫瘤異質(zhì)性

由于腫瘤的異質(zhì)性較強(qiáng)，不同個(gè)體的腫瘤、同一個(gè)體不同部位的腫瘤，同一部位的不同亞克隆組織，同一亞克隆的不同細(xì)胞，其中的遺傳信息都是不盡相同的。傳統(tǒng)的組織活檢是取病變組織的一部分做檢測(cè)，存在局限性。液體活檢取自全身的循環(huán)DNA分子，理論上更全面，異質(zhì)性偏差更低。如果結(jié)合組織活檢和液體活檢，則可進(jìn)一步提高陽性率，使更多患者獲益。

以CTC 檢測(cè)為例：CTC 是指在原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤形成或發(fā)展過程中，因自發(fā)脫落或診療操作由腫瘤灶進(jìn)入外周循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，常被比作腫瘤的“種子”。以往循環(huán)系統(tǒng)中的CTC 主要用來預(yù)測(cè)腫瘤的轉(zhuǎn)移，近年研究證實(shí)，早期癌癥患者外周血中同樣存在CTC。因此CTC 也可用于早期診斷，尤其在診斷甲胎蛋白（AFP）陰性肝癌中有很高的準(zhǔn)確性，與TNM 分期、BCLC 分期、血管侵犯、門靜脈癌栓、癌灶大小、癌灶數(shù)量、血清AFP 水平顯著相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，112 例術(shù)前CTC 檢出率高的已接受癌灶切除術(shù)的肝癌患者中有101 例(90.18%)呈CTC 陽性，12 例乙型肝炎病毒（HBV）患者中2例存在少量CTC，在隨訪的5 個(gè)月內(nèi)均經(jīng)CT/MRI 檢測(cè)到小肝癌，說明對(duì)于肝癌高風(fēng)險(xiǎn)的患者，CTC 異?？赡芟扔谟跋駥W(xué)改變，并可能成為在極早期檢測(cè)出肝癌的重要手段。

目前，液體活檢基因組具有一定的不穩(wěn)定性，并且檢測(cè)成本較高，也缺乏大規(guī)模的驗(yàn)證性臨床研究。然而，隨著技術(shù)的不斷研發(fā)，液體活檢將取得更快的進(jìn)展。這將為腫瘤的精準(zhǔn)診療開辟新路徑，為患者提供更準(zhǔn)確、個(gè)體化的治療方案。