田洪星,鐘升兵,李 悅△,鄭曉霞

(1.貴陽(yáng)市婦幼保健院/貴陽(yáng)市兒童醫(yī)院,貴州 貴陽(yáng) 550003;2.遵義市婦幼保健院,貴州 遵義 563099)

小兒哮喘是兒科臨床上常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病,常表現(xiàn)為呼吸困難、咯痰、咳嗽等癥狀[1]。近年來(lái),由于氣候及環(huán)境污染的影響,我國(guó)小兒哮喘的發(fā)病率由10年前的0.1%～2.0%增長(zhǎng)到1.0%～3.0%[2],不僅沒(méi)有下降的傾向,反而呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。而該病通常在夜間或者清晨發(fā)病,且在急性發(fā)作時(shí),若得不到及時(shí)的救治,往往會(huì)更加嚴(yán)重,甚至引起患兒呼吸衰竭、心力衰竭及死亡的現(xiàn)象[3],給患兒及家人的身心健康造成極大的影響[4],因此,小兒哮喘急性發(fā)作的有效治療就顯得極其重要。以往常規(guī)的吸氧、鎮(zhèn)靜、抗感染、糾正酸堿平衡紊亂、靜脈滴注地塞米松、氨茶堿等解痙平喘治療效果較差,而且常伴口干、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。有研究顯示,特布他林聯(lián)合布地奈德霧化治療對(duì)小兒哮喘急性發(fā)作有很好的治療效果,可有效改善患兒的肺功能,緩解臨床癥狀及體征,減少不良反應(yīng)[5],但也存在不足之處,比如研究較為分散、多為單篇報(bào)道、樣本量偏小等,而meta分析的應(yīng)用則給臨床療效新的評(píng)價(jià)研究帶來(lái)了契機(jī),通過(guò)對(duì)同一研究目的的多個(gè)樣本進(jìn)行綜合分析,擴(kuò)大了研究的樣本量,提高檢驗(yàn)效能,為臨床決策提供了科學(xué)依據(jù)[6-7]。當(dāng)前,雖然對(duì)特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘急性發(fā)作研究報(bào)道逐漸增多,但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)至今尚無(wú)定論,基于此,本文擬對(duì)特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘急性發(fā)作進(jìn)行初步的 meta 分析及試驗(yàn)序貫分析(TSA),系統(tǒng)地評(píng)估其臨床療效及其安全性,以期為臨床合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來(lái)源 檢索文獻(xiàn)來(lái)自中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、Cochrane Library、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、維普(VIP)、Web of Science、EM-base數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象:符合小兒(≤12歲)哮喘急性發(fā)作。(2)研究類(lèi)型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組為特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入用藥,加用或不加用對(duì)照組措施;對(duì)照組為其他治療小兒哮喘急性發(fā)作的藥物,包括常規(guī)治療、特布他林單獨(dú)霧化吸入治療、布地奈德單獨(dú)霧化吸入治療、特布他林霧化吸入治療聯(lián)合常規(guī)治療、布地奈德霧化吸入治療聯(lián)合常規(guī)治療。(4)結(jié)局指標(biāo):臨床總有效率。療效判定標(biāo)準(zhǔn):顯效,治療后,患兒的各項(xiàng)臨床癥狀徹底消失,且肺功能恢復(fù)正常;有效,治療后,患兒的各項(xiàng)臨床癥狀明顯改善,且肺功能恢復(fù)正常;無(wú)效,患兒在治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn),甚至加重;總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。臨床癥狀及體征改善時(shí)間(咳嗽消失時(shí)間、濕啰音消失時(shí)間、喘憋消失時(shí)間、呼吸困難消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間);肺功能改善[用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)],不良反應(yīng)。(5)基線可比性:2組患者基線數(shù)據(jù)可比。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn);(2)涉嫌抄襲的文獻(xiàn);(3)數(shù)據(jù)存在錯(cuò)誤及隨機(jī)方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn);(4)一稿多投或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(5)綜述、文摘及述評(píng)類(lèi)研究文獻(xiàn);(6)單純描述性研究,無(wú)對(duì)照的臨床試驗(yàn);(7)非RCT的臨床研究;(8)文獻(xiàn)質(zhì)量Jadad評(píng)分小于1分。

1.2方法

1.2.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索上述數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年12月1日。中文檢索詞使用“特布他林”“布地奈德”“小兒哮喘”“急性發(fā)作”“支氣管哮喘”等,英文檢索詞使用“terbutaline”“budesonide”“bronchial asthma”“asthma”“children”等,并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)情況,分別選擇主題詞、摘要等方式進(jìn)行檢索。

1.2.2文獻(xiàn)篩選與資料提取 將檢索所獲取全部文獻(xiàn)的題錄導(dǎo)入Note Express3.0軟件,首先排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn),再根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn),由2名研究員各自獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和提取,并建立Excel2020數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)納入結(jié)果如有分歧通過(guò)討論或由第3名研究員裁決。提取內(nèi)容主要為(1)文獻(xiàn)基本情況:作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì);(2)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo):隨機(jī)、盲法、失訪退出描述情況、是否分配隱藏和基線可比性;(3)研究對(duì)象:診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例數(shù)、年齡、療效判斷;(4)干預(yù)措施:試驗(yàn)組和對(duì)照組所使用的藥物;(5)研究結(jié)果:臨床總有效率、臨床癥狀及體征、肺功能改善指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況;(6)倫理審查及知情同意書(shū)簽署情況。

1.2.3文獻(xiàn)研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)工具對(duì)所納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),對(duì)以下指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià):隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法(包括操作者和受試者盲法及結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。根據(jù)每個(gè)條目報(bào)告情況,依次評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。再結(jié)合修改后的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分,主要考察隨機(jī)、盲法、失訪退出描述情況、是否分配隱藏。評(píng)價(jià)量表總分為7分,1～3分為低質(zhì)量研究,4～7分為高質(zhì)量研究。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.3 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析,此外,試驗(yàn)序貫分析應(yīng)用TSA0.9軟件。對(duì)于meta分析結(jié)局指標(biāo)、二分類(lèi)資料,采用比值比(OR) 和95%可信區(qū)間(CI) 表示;連續(xù)性資料,采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)和 95%CI表示。關(guān)于meta分析效應(yīng)模型的選擇,主要是基于對(duì)異質(zhì)性χ2和Q的檢驗(yàn)判斷,若I2≤50% 和P≥0.05,各研究間存在異質(zhì)性則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,采用固定效應(yīng)模型;若I2>50%和P<0.05,各研究間存在異質(zhì)性,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于納入研究篇數(shù)大于或等于10的meta 分析,進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和TSA。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略,初步檢索到文獻(xiàn)212篇,通過(guò)NoteExpress軟件篩重后剩余文獻(xiàn)93篇,對(duì)文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行閱讀后,排除18篇文獻(xiàn)。隨后的75篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文仔細(xì)篩查,因基線不可比、數(shù)據(jù)有誤及數(shù)據(jù)重復(fù)等原因排除16篇文獻(xiàn),最終納入59篇RCT進(jìn)行 meta 分析。其中58篇為中文文獻(xiàn),1篇為外文文獻(xiàn),結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征 按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn),最終納入59篇文獻(xiàn)研究[5,8-65],見(jiàn)表1。研究顯示,其文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2007-2022年,共計(jì)小兒哮喘急性發(fā)作患兒5 179例,其中試驗(yàn)組2 610例,對(duì)照組2 569例。最大樣本量為83例[13],最小樣本量為18例[53],單組樣本量大于或等于50例有23篇,30～49例有33篇,30例以下3篇。用藥療程最長(zhǎng)為3個(gè)月[57],最短為3 d[13-14,20,28,33,44-45,50,55]。評(píng)價(jià)指標(biāo)方面,59篇文獻(xiàn)研究觀察了臨床療效;24篇文獻(xiàn)研究報(bào)道了臨床癥狀及體征改善時(shí)間;26篇文獻(xiàn)研究報(bào)道了肺功能指標(biāo)改善情況;3篇文獻(xiàn)研究報(bào)道了住院時(shí)間;17篇文獻(xiàn)研究提及了不良反應(yīng)。

表1 納入研究的基本信息

2.3納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)納入的59篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估,10篇采用隨機(jī)數(shù)字表法[12,29,32,40,47,52,58-61],1篇采用摸求法[30],1篇采用人工抽簽形式[63],5篇按照治療方式[22,33,35,44,55],3篇根據(jù)入院時(shí)間[27,36,53],其余研究?jī)H提及使用隨機(jī)而未具體說(shuō)明隨機(jī)的方式。所有研究未提及隱藏隨機(jī)分配序列及盲法在實(shí)施和結(jié)局評(píng)估中的使用情況。9項(xiàng)研究均報(bào)道了方案通過(guò)倫理委員會(huì)審查和簽署知情同意書(shū)[5,32,45,51,59-61,64-65],1項(xiàng)研究?jī)H報(bào)道了方案通過(guò)倫理委員會(huì)審查[44],5項(xiàng)研究?jī)H報(bào)道了簽署知情同意書(shū)[31,37,40-41,57],其余研究均未提及。所有文獻(xiàn)基線數(shù)據(jù)均有可比性,但均未提及隨訪情況,數(shù)據(jù)完整,但不清楚納入研究是否存在選擇性發(fā)表及其他偏倚情況,具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況見(jiàn)圖2。此外,采用修改后的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分,結(jié)果12篇文獻(xiàn)為3分,8篇文獻(xiàn)為2分,39篇文獻(xiàn)為1分,均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

圖2 納入全文文獻(xiàn)的Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4meta分析結(jié)果

2.4.1臨床總有效率 納入的59項(xiàng)研究中有59項(xiàng)研究報(bào)道了臨床總有效率[5,8-65],共納入5 179例患者,其中試驗(yàn)組2 610例,對(duì)照組2 569例。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=1.00,I2=0),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果見(jiàn)圖3,研究顯示,2組患兒臨床療效比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.70,95%CI(4.64,7.00),Z=16.64,P<0.000 01]。而菱形落于直線右側(cè),即比值大于1,說(shuō)明試驗(yàn)組發(fā)生事件多于對(duì)照組,與常規(guī)治療、單一的特布他林霧化治療或布地奈德霧化治療等相比,特布他林聯(lián)合布地奈德霧化治療小兒哮喘急性發(fā)作可顯著提高臨床總有效率。此外,將固定效應(yīng)模型轉(zhuǎn)為隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組臨床療效差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.41,95%CI(4.39,6.67),Z=15.87,P<0.000 01]。為提升結(jié)果的穩(wěn)定性,探究不同研究設(shè)計(jì)組的結(jié)果是否存在差異,根據(jù)對(duì)照組干預(yù)措施的不同,且對(duì)納入研究篇數(shù)大于或等于2的每個(gè)組別進(jìn)行meta分析,見(jiàn)表2。研究結(jié)果顯示,特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療的試驗(yàn)組臨床總有效率均高于干預(yù)措施為布地奈德/特布他林單一的霧化吸入治療、常規(guī)治療、布地奈德霧化吸入聯(lián)合常規(guī)治療、特布他林霧化吸入聯(lián)合常規(guī)治療的對(duì)照組(P<0.000 10)。

2.4.2臨床癥狀改善時(shí)間 14項(xiàng)研究報(bào)道了呼吸困難消失時(shí)間,共計(jì)1 190例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=88%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組患兒呼吸困難消失時(shí)間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.44,95%CI(-1.83,-1.06),Z=7.42,P<0.000 01]。19項(xiàng)研究報(bào)道了喘憋消失時(shí)間,共計(jì)1 605例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=85%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組患兒喘憋消失時(shí)間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.65,95%CI(-1.95,-1.35),Z=10.90,P<0.000 01]。18項(xiàng)研究報(bào)道了哮鳴音消失時(shí)間,共計(jì)1 662例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=89%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組患兒哮鳴音消失時(shí)間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.55,95%CI(-1.91,-0.66),Z=8.24,P<0.000 01]。11項(xiàng)研究報(bào)道了濕啰音消失時(shí)間,共計(jì)972例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=65%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組患兒濕啰音消失時(shí)間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.99,95%CI(-1.22,-0.76),Z=8.36,P<0.000 01]。24項(xiàng)研究報(bào)道了咳嗽消失時(shí)間,共計(jì)2 047例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=91%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組患兒咳嗽消失時(shí)間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.68,95%CI(-2.03,-1.34),Z=9.67,P<0.000 01]。見(jiàn)表3。

表3 臨床癥狀改善時(shí)間meta分析結(jié)果

2.4.3肺功能指標(biāo)改善 15項(xiàng)研究報(bào)道了FVC,共計(jì)1 297例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=88%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,研究顯示,2組患兒FVC比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.02,95%CI(0.69,1.36),Z=5.93,P<0.000 01]。17項(xiàng)研究報(bào)道了FEV1,共計(jì)1 503例患者,各研究間存在較高異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=83%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,研究顯示,2組患兒FEV1比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.97,95%CI(0.71,1.23),Z=7.22,P<0.000 01]。7項(xiàng)研究報(bào)道了FEV1/FVC,共計(jì)712例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=98%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,研究顯示,2組患兒 FEV1/FVC比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=3.15,95%CI(1.70,4.60),Z=4.27,P<0.000 10]。12項(xiàng)研究報(bào)道了FEV1%,共計(jì)935例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=95%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,研究顯示,2組患兒 FEV1%比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.42,95%CI(0.79,2.60),Z=4.46,P<0.000 01]。見(jiàn)表4。

表4 肺功能指標(biāo)改善meta分析結(jié)果

2.5不良反應(yīng) 在納入分析的59篇文獻(xiàn)研究中,有17篇提及不良反應(yīng)發(fā)生情況,其余42項(xiàng)研究均未提及。17篇文獻(xiàn)中4篇提示未出現(xiàn)不良反應(yīng)[14,17,25-26],13篇報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng),異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.09、I2=37%),提示各研究間為同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果見(jiàn)圖4,研究顯示,試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.44,95%CI(0.30,0.65),P<0.001]。涉及的不良反應(yīng)主要為口干、惡心、嘔吐、頭暈、腹脹、頭痛、心悸、皮疹、心率減慢、嗜睡、腹瀉、聲音嘶啞、呼吸道感染等。

2.6敏感性分析 為研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性,對(duì)臨床療效、臨床癥狀改善時(shí)間(呼吸困難消失時(shí)間、喘憋消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間、濕啰音消失時(shí)間及咳嗽消失時(shí)間)、肺功能指標(biāo)改善(FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)及不良反應(yīng)進(jìn)行逐一減項(xiàng)meta分析,研究顯示,與未減項(xiàng)前meta分析結(jié)果比較,改變不明顯,表明結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.7發(fā)表偏倚 對(duì)臨床療效 meta 分析結(jié)果進(jìn)行偏倚漏斗圖分析,見(jiàn)圖5。研究結(jié)果顯示,樣本集中分布于漏斗圖的上方,左右基本對(duì)稱(chēng),提示發(fā)表偏倚不明顯。為進(jìn)一步驗(yàn)證是否存在發(fā)表偏倚的可能性,繼續(xù)采用STATA 14.0對(duì)臨床療效進(jìn)行Egger檢驗(yàn),結(jié)果檢驗(yàn)P>0.05,表明無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

圖5 臨床療效的漏斗圖

2.8TSA 為克服meta分析對(duì)樣本量的估算和隨機(jī)誤差帶來(lái)的不足出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果,采用TSA軟件對(duì)臨床療效進(jìn)行TSA。其中Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率α、Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率β及傳統(tǒng)界值(Z)分別設(shè)置為0.05、0.1、1.96,結(jié)果見(jiàn)圖6。研究顯示,累積的Z值在納入第3項(xiàng)研究穿過(guò)了傳統(tǒng)界值,第12項(xiàng)研究穿過(guò)了TSA 界值,表示在尚未達(dá)到期望信息量(RIS)之前已經(jīng)獲得了肯定的結(jié)論,即目前meta 分析試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外,同理對(duì)13篇研究報(bào)道出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行TSA,結(jié)果見(jiàn)圖7。研究顯示,累積的Z值在納入第1項(xiàng)研究穿過(guò)了傳統(tǒng)界值,第5項(xiàng)研究穿過(guò)了TSA 界值,表示在尚未達(dá)到RIS之前已經(jīng)獲得了肯定的結(jié)論,即目前meta 分析試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生情況優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),之后第10項(xiàng)研究開(kāi)始便穿過(guò)了傳統(tǒng)界值和TSA界值且達(dá)到RIS,進(jìn)一步肯定了結(jié)論。

圖6 臨床療效的TSA

圖7 不良反應(yīng)的TSA

3 討 論

3.1納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量 本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量整體較低,缺乏高質(zhì)量的文獻(xiàn)支撐,因此為得到更加準(zhǔn)確的結(jié)果,后續(xù)研究應(yīng)參照CONSORT 聲明設(shè)計(jì)高質(zhì)量的RCT,合理估算樣本量、重視隨機(jī)化方法及隨訪情況、隱藏隨機(jī)分配序列和倫理委員會(huì)審查[66]。

3.2meta分析及異質(zhì)性分析 本次meta 分析結(jié)果顯示,特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘急性發(fā)作在提高臨床療效、減輕患者臨床癥狀(呼吸困難消失時(shí)間、喘憋消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間、濕啰音消失時(shí)間及咳嗽消失時(shí)間)、提高肺功能指標(biāo)(FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%),減少不良反應(yīng)等方面均優(yōu)于單用布地奈德或特布他林霧化治療、常規(guī)治療、特布他林霧化治療聯(lián)合常規(guī)治療及布地奈德霧化治療聯(lián)合常規(guī)治療。結(jié)合TSA方法[67]對(duì)臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行TSA,進(jìn)一步表明特布他林聯(lián)合布地奈德霧化治療小兒哮喘急性發(fā)作能提高療效,而且也顯示出較好的安全性。在異質(zhì)性探討方面,部分臨床癥狀和肺功能指標(biāo)方面存在的異質(zhì)性較高,盡管通過(guò)檢查原始數(shù)據(jù)和敏感性分析等手段探索異質(zhì)性來(lái)源,但未發(fā)現(xiàn)具體來(lái)源,因此文中對(duì)臨床癥狀和肺功能指標(biāo)的meta分析采用的是隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由于異質(zhì)性來(lái)源因素眾多,包括臨床方法學(xué)異質(zhì)性、臨床異質(zhì)性、統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性等[68],結(jié)合本研究分析,認(rèn)為異質(zhì)性可能與以下幾方面有關(guān):(1)對(duì)照組干預(yù)措施不均衡,比如對(duì)照組有單用布地奈德或特布他林霧化治療、常規(guī)治療、特布他林霧化治療聯(lián)合常規(guī)治療及布地奈德霧化治療聯(lián)合常規(guī)治療等;(2)治療療程不同,如研究中治療療程有3、7、30 d甚至3個(gè)月等不同的差異;(3)常規(guī)治療方式不具體,僅提到使用吸氧、鎮(zhèn)靜、抗感染、糾正酸堿平衡紊亂、靜脈滴注地塞米松、氨茶堿等解痙平喘治療,但無(wú)具體詳細(xì)的治療措施;(4)各納入研究的患兒平均年齡有所不同,雖均為小于或等于12歲,但不同研究組之間年齡波動(dòng)較大,如平均年齡(2.20±0.64)歲與(10.20±1.80)歲。

3.3本研究局限性 本研究及臨床研究主要存在以下局限性:(1)對(duì)臨床療效 meta 分析結(jié)果進(jìn)行偏倚漏斗圖分析和Egger檢驗(yàn),結(jié)果表明無(wú)明顯發(fā)表偏倚,但由于所納入的研究?jī)H有1篇外文文獻(xiàn),其余均是中文文獻(xiàn),此外,也無(wú)未發(fā)表文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù),因此可能存在一定的發(fā)表偏倚情況;(2)不良反應(yīng)文獻(xiàn)研究較少,僅有17篇文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了闡述,其中4篇提示未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),13篇報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng),其余42篇文獻(xiàn)均未提及,為有效評(píng)估治療RCT方案,應(yīng)設(shè)計(jì)安全性方面研究[69],且注意藥物安全信息的收集、記錄和評(píng)價(jià);(3)對(duì)隨機(jī)化及分配隱蔽未重視,僅有7篇文獻(xiàn)說(shuō)明了隨機(jī)分組的具體方法,其余文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)分組方法,此外對(duì)分配隱蔽均未提及,因此后續(xù)研究應(yīng)參照CONSORT 聲明設(shè)計(jì)高質(zhì)量的RCT,重視隨機(jī)化方法及隱藏隨機(jī)分配序列;(4)所有研究均未提及退出及隨訪情況,研究顯示,隨訪通常對(duì)患者康復(fù)及臨床療效影響較大[70],因此有必要開(kāi)展隨訪情況;(5)大部分研究中的樣本量較少,樣本量50例及以下有36篇,占本研究的61.02%,故應(yīng)參照RCT合理估算樣本量[71];(6)部分文獻(xiàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)比較單一,僅有臨床療效一項(xiàng),缺乏臨床癥狀及肺功能等指標(biāo)評(píng)價(jià),所以未納入本研究;(7)納入文獻(xiàn)的特布他林和布地奈德的用藥劑量和療程不完全相同,可能造成 meta分析異質(zhì)性較高。

綜上所述,基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)研究表明,特布他林聯(lián)合布地奈德治療小兒哮喘急性發(fā)作,可顯著提高臨床療效,減輕患者臨床癥狀,改善肺功能,降低不良反應(yīng)。為提供更為有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),對(duì)臨床的決策更有參考意義,未來(lái)此類(lèi)臨床研究應(yīng)參照CONSORT 聲明[66]從以下幾方面進(jìn)行改進(jìn):(1)應(yīng)加強(qiáng)前期方案的臨床注冊(cè),以保證研究質(zhì)量;(2)擴(kuò)大病例數(shù)、進(jìn)行隨訪研究、做好隱藏分配方案和盲法,減少選擇性偏倚的發(fā)生;(3)加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的研究,應(yīng)詳細(xì)提及和系統(tǒng)分析;(4)擴(kuò)大評(píng)價(jià)指標(biāo),部分研究?jī)H有臨床療效的評(píng)價(jià)比較,顯然難以進(jìn)行有效比較;(5)加強(qiáng)方法學(xué)質(zhì)量研究,設(shè)計(jì)應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)、綜合全面、系統(tǒng)充分;(6)納入的研究對(duì)象參考標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照權(quán)威指南。