張 爽

（南平市第二醫(yī)院兒科，福建 南平 353000）

作為內(nèi)分泌疾病的一種，性早熟在兒童階段發(fā)生概率較高。該疾病包括中樞性和外周性兩種，其中，中樞性性早熟較為常見。主要原因在于兒童促性腺激素和性激素水平相對較高，過早進入青春期階段[1-2]。若沒有得到及時有效的治療，會造成骨骼提早發(fā)育，抑制后續(xù)生長發(fā)育。研究證實，8歲以下性早熟患兒中，女童較多，通常會表現(xiàn)出月經(jīng)來潮、陰毛出現(xiàn)、乳房發(fā)育等。臨床中多以曲普瑞林、亮丙瑞林等藥物治療，但其副作用較大，容易引起各種不良反應[3-4]。中醫(yī)認為，女性性早熟屬于“乳癘”范疇，是由腎陰腎陽不調(diào)和、陰虛內(nèi)熱、肝郁火化所致。知柏地黃丸具有滋陰降火的功效，可降低乳房生長速度，延緩月經(jīng)初潮[5-6]。研究證實，醋酸亮丙瑞林與知柏地黃丸聯(lián)合用藥能夠有效改善性早熟癥狀，延緩性成熟，對患兒的生長發(fā)育具有積極促進作用。本研究將以南平市第二醫(yī)院兒科于2021年8月至2022年8月收治的92例早熟女童為納入對象，探究聯(lián)合用藥的臨床效果，現(xiàn)總結(jié)內(nèi)容如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于南平市第二醫(yī)院兒科在2021年8月至2022年8月接受治療的早熟女性患兒中選擇92例作為研究對象，在開展前將患者一般資料上傳至倫理委員會后獲得審批。

納入標準：①監(jiān)護人及早熟女童本人為自愿參與本項研究。②符合《中樞性（真性）性早熟診治指南》[7]相關(guān)診斷標準。③經(jīng)本院診斷確診為特發(fā)性中樞性早熟。④兩側(cè)卵巢容積≥1 ml且兩側(cè)經(jīng)影像學診斷后，卵泡直徑≥4 mm的個數(shù)＞4個。⑤經(jīng)B超診斷顯示子宮容積偏大。⑥促黃體生成素（LH）＞5 U/L且LH峰值/FSH峰值＞0.6者。排除標準：①中途主動者。②繼發(fā)性中樞性性早熟者。③泌尿系統(tǒng)功能異常者。④基本資料缺失者。⑤對本研醋酸亮丙瑞林緩釋微球或知柏地黃丸存在過敏反應者。

1.2 治療方法 共納入92例患者，采用隨機數(shù)表法（把樣本估算含量從1開始編號至92，在隨機號碼表任意規(guī)定抽樣順序，依次抽取樣本單位號碼直至抽滿為止，再將全部選出的隨機數(shù)按照大小進行編序）進行分組，序號1～46為對照組，序號47～92為研究組。

對照組接受醋酸亮丙瑞林緩釋微球進行治療（生產(chǎn)廠家：北京博恩特藥業(yè)有限公司；國藥準字：H20 093809；規(guī)格3.75 mg）。經(jīng)皮下注射3.75 mg，治療1個月后根據(jù)早熟女童病情情況將注射劑量調(diào)整為80～100 μg/kg，共持續(xù)治療6個月。

研究組除醋酸亮丙瑞林緩釋微球注射治療外，聯(lián)合知柏地黃丸（生產(chǎn)廠家：安徽張恒春藥業(yè)股份有限公司；國藥準字號：Z34 020137；規(guī)格：200丸）進行治療。口服8丸/次，3次/日，治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 評價標準：①顯效：激發(fā)后乳腺異常值與標準值的差值、子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑和LH峰值降低分別為：＜0.1 mm，≤2.5 ml，≤1 ml，≤0.4 mm，＜3.3U/L②有效：乳腺異常值與標準值的差值、子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑分別為：0.1 mm～0.3 mm、≤3.0 ml、≤2 ml、0.4 mm～0.5 mm。③無效：經(jīng)B超經(jīng)查，乳房無回縮，卵巢容積＞2 ml且持續(xù)增大，性激素水平持續(xù)升高。

1.3.2 性激素水平 檢測方法：化學發(fā)光（chemi luminescence，CL）法。包括卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradial，E2），檢測結(jié)果均為激發(fā)峰值。

1.3.3 相關(guān)臨床指標 檢測方法：全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀，蘇械注準20142230425，規(guī)格：DCU10。包括最大卵泡直徑、子宮容積、卵巢容積。

1.3.4 不良反應發(fā)生情況 觀察兩組患者胃腸道反應、肌肉不適等癥狀出現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用軟件SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料n（%）表示，比較應用χ2檢驗，計量資料表示，比較用t檢驗，P＜0.05表示具統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對比 對照組：年齡范圍/均值：5～7歲/（6.45±1.06）歲，早熟病程/均值：5～20個月/（12.65±3.77）個月，性成熟度分期（sexual maturity rating，SMR)：Ⅱ期14例、Ⅲ21例、Ⅳ期11例；研究組 年齡范圍/均值：5～7歲/（6.41±0.96）歲，早熟病程/均值：6～23個月/（12.74±3.69）個月，SMR分期：Ⅱ期15例、Ⅲ期21例、Ⅳ期10例。對照組和研究組的基線資料對比無差異（P＞0.05）。

2.2 兩組臨床療效對比 對照組早熟女童的整體臨床治療有效率為82.61%，其中顯效39.13%（18/46）、有效43.48%（20/46）、無效17.39%（8/46）；研究組的整體臨床治療有效率為95.65%，其中顯效58.70%（27/46）、有效36.96%（17/46）、無效4.35%（2/46）。研究組總有效率高于對照組（χ2＝4.039，P＝0.044）。

2.3 兩組性激素水平對比 治療前組間性激素指標比較無差異（P＞0.05）；治療后研究組FSH、LH、E2指標水平均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.4 兩組臨床相關(guān)指標對比 治療前早熟女童相關(guān)指標兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療后研究組最大卵泡直徑、子宮容積、卵巢容積均低于對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床相關(guān)指標對比

2.5 兩組不良反應發(fā)生率對比 對照組早熟女童在用藥期間的不良反應總發(fā)生率為13.04%，其中肌肉疼痛1例、情緒低落1例、注意力下降1例、記憶力減退1例、惡心嘔吐2例；研究組早熟女童不良反應總發(fā)生率為10.87%，其中情緒低落1例、注意力下降2例、記憶力減退1例、惡心嘔吐1例，兩組間比較無差異（χ2＝0.103，P＝0.748）。

3 討論

性早熟主要表現(xiàn)為乳房發(fā)育、出現(xiàn)陰毛、外陰色素沉著等，對于中樞性性早熟女童而言，性早熟會嚴重影響患兒的健康生長發(fā)育，對患兒心理、生理、家庭均造成一定負擔[8-10]。在醫(yī)療技術(shù)高速發(fā)展的背景下，治療中樞性早熟藥物呈多樣化特征，如促性腺激素釋放激素類似物。醋酸亮丙瑞林是其中的一種，是由9個氨基酸構(gòu)成的肽類，能有效抑制垂體-性腺系統(tǒng)功能，其對蛋白分解酶抵抗力和垂體促性腺素釋放素受體親和力均明顯優(yōu)于促性腺素釋放素，促進黃體生成素的釋放，對腦垂體—性腺功能抑制作用更強[11]。在中醫(yī)醫(yī)學領域中，無性早熟的概念，但根據(jù)性早熟患兒所表現(xiàn)出的各種臨床癥狀，可將性早熟列入到“乳癘”范疇內(nèi)。大多數(shù)早熟女童是由于營養(yǎng)失衡，導致腎氣過度培補，充盛過早，從而造成性發(fā)育過早，為此，需對其進行營養(yǎng)平衡調(diào)節(jié)才能改善早熟癥狀。古代醫(yī)學中，知柏地黃丸是常見的中藥方劑，而在現(xiàn)代醫(yī)學領域中，融合現(xiàn)代技術(shù)后，將其所含中藥草制成便于服用的藥丸后，更能充分發(fā)揮其藥效，患兒口服依從性也相對較高。知柏地黃丸能夠起到補陰滋養(yǎng)、清瀉肝火的作用，近年來，在性早熟女童臨床治療中取了的良好的效果，但國內(nèi)針對早熟女童應用中西醫(yī)治療的相關(guān)文獻報道較少，本文旨在探究中藥、西藥聯(lián)合應用的實際應用效果，為臨床治療提供一定參考和借鑒。

在本項研究結(jié)果中，同對照組相比，研究組的臨床治療有效率更高，為95.65%，并且各項性激素水平（FSH、LH、E2）均更低，充分說明了兩種藥物聯(lián)合應用的方式相比于單一藥物治療的臨床療效更為顯著，對患者性激素水平的改變起到顯著效果。醋酸亮丙瑞林緩釋微球是目前新型的激素藥物，可促進下丘腦釋放性腺激素，降低腺垂體敏感性，從而達到抑制性激素分泌功能的目的，使得早熟女童的性發(fā)育逐漸趨于正常水平。并且該藥物也可以讓早熟女童的第二性特征逐漸消失，避免出現(xiàn)性發(fā)育提前、骨骼發(fā)育提前等諸多問題[12-13]。在中醫(yī)領域中認為早熟可能是由陰虛火旺、天癸萌發(fā)過早所引起的，本研究聯(lián)合的知柏地黃丸內(nèi)有多種中草藥組成，包括如熟地黃、山茱萸（制）、山藥等。其中熟地黃具有補血滋陰的功能，山茱萸具有補益肝腎、收澀固脫之療效，黃柏具有清熱燥濕、瀉火除蒸的療效，牡丹皮、山藥具有健脾補肺、清熱涼血的功效，茯苓具有利水滲濕、寧心安神的功效，知母、澤瀉具有泄熱滲濕、清熱瀉火的功效，諸藥聯(lián)合具有滋陰降火的功能，可治療陰虛火旺所引起的性早熟癥狀，從而達到改善病情、降低性激素水平的目的[14]。本項研究中發(fā)現(xiàn)，治療前后研究組和對照組最大卵泡直徑、子宮容積、卵巢容積均較治療前降低，研究組降低縮小幅度大于對照組，其研究結(jié)果與羊小華等[15]的研究結(jié)果相一致，說明了醋酸亮丙瑞林緩釋微球與知柏地黃丸聯(lián)合治療能夠較好的縮小早熟女童的子宮、卵巢容積。本研究中，兩組早熟女童的不良反應發(fā)生率對比無顯著差異，充分說明了醋酸亮丙瑞林緩釋微球聯(lián)合知柏地黃丸治療不會增加不良反應發(fā)生風險，也充分說明了在用藥安全性方面，聯(lián)合知柏地黃丸具有可行性，無各種不良反應，對患兒的健康生長不會造成不利影響。

綜上所述，單一藥物治療方案在早睡女童患者中療效具有局限性，而醋酸亮丙瑞林緩釋微球與知柏地黃丸聯(lián)合治療的臨床效果顯著，且安全性良好。