李亞偉 韓正全 張競競 蘇 方

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 蚌埠 233004）

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在肺癌中約占14%，與吸煙密切相關(guān)[1]。因其具有增殖迅速、早期轉(zhuǎn)移及獲得性化療耐藥的特點，所以預(yù)后很差[2]。按照由退伍軍人管理局肺研究小組（VALSG）分期系統(tǒng)，SCLC分為局限期（limited-stage small cell lung cancer，LS-SCLC）和廣泛期（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）。目前一線標準化療方案仍是依托泊苷和順鉑/卡鉑（EP/C）的聯(lián)合化療[3]，臨床上60%以上新診斷的SCLC患者為ESSCLC，一線化療后的中位總生存期為10個月[4]。目前，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合標準化療是一線治療ESSCLC的新標準[5]，現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多以程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制劑為主。目前PD-L1抑制劑阿替利珠單抗[6]、度伐利尤單抗[7]獲批ES-SCLC的一線治療，納武利尤單抗[8]及帕博利珠單抗[9]在三線治療中顯示出一定的臨床獲益。臨床中，由于PD-L1抑制劑價格昂貴，只有小部分SCLC治療應(yīng)用了PD-1抑制劑，本研究回顧性分析真實事件中以國產(chǎn)PD-1抑制劑（信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗）為主聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的療效和安全性，以期為臨床治療選擇提供一定的參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性篩選2020年1月至2022年1月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的ES-SCLC患者，整理病案資料后隨機分為兩組對比研究。

納入標準：①按照VALSG分期系統(tǒng)經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)確診的ES-SCLC患者。②既往未接受任何PD-1/PD-L1抑制劑等免疫治療。③≥18周歲的男性或女性。④美國東部腫瘤協(xié)作組ECOG評分0或1分。⑤具有足夠的器官功能，根據(jù)實體瘤療效評價標準RECIST v1.1有≥1個客觀可測量或評價的腫瘤病灶。⑥至少完成4周期治療。排除標準：①需要使用大劑量糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑或合并需系統(tǒng)性治療的自身免疫性疾病。②有嚴重的心腦血管疾病。③有間質(zhì)性肺炎或放射性肺炎病史。④有嚴重血栓栓塞病史。⑤活動性乙型肝炎、丙型肝炎，治療期間未使用抗病毒治療。⑥合并HIV感染或活動性結(jié)核。

1.2 治療方法 對照組：依托泊苷聯(lián)合順鉑/卡鉑（EP/C）方案，具體用法：依托泊苷（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37023183）60～100 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20040813），25 mg/m2，靜脈滴注第1～4天；或卡鉑（魯制藥有限公司，國藥準字H20020181），藥-時曲線下面積（AUC）＝5，靜脈滴注，第1天，每21天為1周期。

試驗組：EP/C方案基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1單抗，具體用法：化療方案同上。PD-1單抗：信迪利單抗（信達生物制藥有限公司，國藥準字 S20180016）、替雷利珠單抗（生物科技有限公司，國藥準字S20190045）或卡瑞麗珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)院有限公司，國藥準字S20190027）200 mg，靜脈滴注，第1天，每21天為1周期，4～6周期后PD-1單藥維持治療。

1.3 療效和安全性評估 依據(jù)世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標準RECIST v1.1進行客觀療效評價，每2周期進行一次療效評估。療效評估分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展4個等級，得出客觀有效率和疾病控制率。

血清學(xué)腫瘤標志物：收集治療前和4個周期治療后患者血清神神經(jīng)元特異烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和胃泌素釋放肽前體（pro-gastrinreleasing peptide，ProGRP）的水平。

觀察患者無進展生存期（progression free survival，PFS），根據(jù)常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)（NCI-CTC）4.0版標準進行不良反應(yīng)發(fā)生率評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用SPSS 27.0進行統(tǒng)計分析，計量資料符合正態(tài)分布的用±s表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；Kaplan-Meier生存曲線采用GraphPad 5.0軟件繪制，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線臨床資料比較 共納入符合標準的患者64例，對照組和試驗組分別有41例和23例，試驗組應(yīng)用PD-1抑制劑，其中替雷利珠單抗9例，信迪利單抗7例，卡瑞利珠單抗7例。兩組患者一般臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較[例（%）]

2.2 兩組治療效果比較 試驗組客觀有效率為82.60%，明顯高于對照組的51.22%（P＜0.05）。試驗組和對照組疾病控制率分別為91.30%和68.29%（P＞0.05），見表2。在64例患者中，到數(shù)據(jù)截止日期時，試驗組中位PFS為8.9個月，對照組中位PFS為6.6個月，試驗組較對照組高（P＝0.014）。見圖1。

表2 兩組治療效果比較[例（%）]

圖1 64例ES-SCLC接受化療聯(lián)合PD-1抑制劑的PFS的對比

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物比較 兩組患者治療前和在4周期治療后，兩組的NSE、ProGRP水平均無差異（均P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物比較（ng/ml）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，常見的為乏力、骨髓抑制（多見于白細胞減低、血小板減少或貧血）、惡心嘔吐，試驗組和對照組3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10例（43.47%）和19例（46.34%），差別無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.049，P＝0.825）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

SCLC發(fā)病率相對較低，但總體預(yù)后不佳，近幾十年來，SCLC的治療進展非常緩慢。最近，免疫治療改變了SCLC的標準治療方法，在SCLC的治療中引入免疫療法取得了一些進展[10]。盡管阿替利珠單抗一線治療ES-SCLC給患者帶來了益處，但高昂的治療成本以及缺乏預(yù)測療效和毒性的生物標志物使其在臨床應(yīng)用時有一定的局限。而PD-1抑制劑在SCLC治療中也有一些進展，最新報道一例進展的SCLC患者在應(yīng)用信迪利單抗后肺內(nèi)病灶得到控制，PFS為9.7個月[11]。2023年1月17日，由上海復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的國產(chǎn)PD-1免疫治療藥斯魯利單抗，在國內(nèi)獲批一線治療ES-SCLC[12]。

近期研究顯示，免疫治療聯(lián)合化療的增效與SCLC的高突變率有關(guān)，具有免疫原性的SCLC類型對免疫治療有反應(yīng)。腫瘤的異質(zhì)性包括腫瘤間或腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，Gay等人[13]報告了SCLC中四個不同轉(zhuǎn)錄亞群（SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P和SCLC-I），其中第四組SCLC-I腫瘤傾向于優(yōu)先對聯(lián)合免疫治療有反應(yīng)。另一方面，SCLC中效應(yīng)性CD8+淋巴細胞的數(shù)量相比腺癌和鱗狀細胞癌分別要低5.4倍和6倍[14]。

本研究回顧分析了PD-1抑制劑聯(lián)合標準化療對ES-SCLC一線治療的療效及安全性，聯(lián)合PD-1抑制劑后較標準化療組能夠顯著延長PFS，而不良反應(yīng)未見明顯增加。腫瘤標志物水平與腫瘤分期相關(guān)[15]，該研究中發(fā)現(xiàn)NSE或ProGRP標志物水平與病情變化并非總是保持一致，如部分患者疾病進展時NSE或ProGRP水平并未同步明顯增加，但出現(xiàn)其他腫瘤標志物的變化，如CEA或CA199的明顯升高。兩組在NSE或ProGRP的變化水平并無顯著性差別，目前SCLC治療仍缺乏預(yù)測療效和毒性的生物標志物[16]。在不良反應(yīng)方面，對照組和試驗組均可出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐或骨髓抑制，分析出現(xiàn)合并3級及以上電解質(zhì)紊亂可能與SCLC本身的特點相關(guān)[17]，另外，試驗組1例患者出現(xiàn)嚴重皮疹但PFS為14.3個月，明顯長于中位FPS，免疫治療時皮疹的發(fā)生是否與藥物作用有關(guān)尚待進一步的研究。

對于LS-SCLC患者早期加入免疫治療是否延長患者的PFS，既往研究報道顯示LS-SCLC在一線聯(lián)合應(yīng)用阿替利珠單抗時并未觀察到有顯著的生存時間延長[6]。本研究未計入各患者的總生存時間，后續(xù)待進一步統(tǒng)計與完善。該研究系回顧性分析，較前瞻性研究有一定的缺陷，加上樣本量的局限，該研究結(jié)果僅具有一定的參考意義。

其他不足的是，盡管免疫治療聯(lián)合化療治療ESSCLC具有不可否認的優(yōu)勢，但本研究顯示的PFS獲益的幅度仍然不大?？紤]到SCLC中四個不同轉(zhuǎn)錄亞群，試驗組病例中第四組SCLC-I腫瘤的比例可能對研究結(jié)果造成影響，然而目前相應(yīng)基因檢測在臨床工作中無法進行。

總之，未來需更好地了解SCLC的精確分子機制以及從根本上降低該病的發(fā)病率，如鼓勵民眾戒煙、定期體檢及早期發(fā)現(xiàn)和積極治療，這些需要國家、社會和家庭的共同努力。