李飛 郭麗娟 時新杰

青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，威海 264400

臨床資料

患者女性，74 歲，既往有骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、多形性紅斑、高血壓病史。主因胸悶、憋氣7 d 于2023 年2 月22 日就診于青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。入院查體：體溫37.0 ℃，脈搏80 次∕min，呼吸頻率20 次∕min，血壓147∕72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。口唇無發(fā)紺，雙肺叩診清音，呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。完善胸部CT 提示慢性支氣管炎并雙肺多發(fā)感染，縱隔及雙側(cè)肺門多發(fā)較大淋巴結(jié)（圖1A）。動脈血?dú)夥治觯ū菍?dǎo)管吸氧，3 L∕min）：血乳酸1.4 mmol∕L，葡萄糖6.30 mmol∕L，酸堿度7.315，二氧化碳分壓39.60 mmHg，氧分壓89.20 mmHg，氧飽和度96.4%；腎功、腦鈉肽、大便常規(guī)、免疫補(bǔ)體七項、肌鈣蛋白未見異常。機(jī)體免疫評價：總T淋巴細(xì)胞百分比47.13%，淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目565.00∕μl，總T 淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目290.00∕μl，輔助∕誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目83.00∕μl，抑制∕細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目47.10∕μl，B 淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目59∕μl，自然殺傷（NK）細(xì)胞絕對數(shù)目105∕μl；抗核抗體：斑點(diǎn)型1∶100。痰培養(yǎng)提示草綠色鏈球菌、奈瑟菌。入院后給予哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g，q8h）、左氧氟沙星（0.6 g，qd）抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd）抗炎，低分子肝素鈉（5 000 IU，qd）抗凝等治療。于2月27日完善支氣管鏡檢查，見右肺各葉段及左肺各葉段支氣管管腔通暢，未見狹窄、出血及新生物，于右肺上葉行肺泡灌洗及刷檢。刷檢結(jié)核菌涂片未查到抗酸桿菌；刷檢脫落細(xì)胞學(xué)：纖毛柱狀上皮細(xì)胞，未查見癌細(xì)胞；肺泡灌洗液（BALF）曲霉菌半乳甘露聚糖檢測0.23。BALF 真菌培養(yǎng)、細(xì)菌培養(yǎng)、結(jié)核DNA 陰性。BALF 行二代測序技術(shù)（NGS）檢測：耶氏肺孢子菌（PJ）序列數(shù)96。加用復(fù)方新諾明片（3 片，q6h）治療。患者胸悶癥狀減輕于3 月8 日出院。出院后患者繼續(xù)應(yīng)用潑尼松片（20 mg，qd 每3 天減1 片）及復(fù)方新諾明片（3 片，q8h）治療，病情穩(wěn)定，日常生活不受限。因間斷發(fā)熱4 d 于5 月15 日再次入院，查體：體溫37.3℃，脈搏75 次∕min，呼吸頻率為18 次∕min，血壓為138∕80 mmHg。胸部CT提示雙肺可見多發(fā)斑片狀密度增高影較前減少（圖1B）；血?dú)猓ㄎ次酰貉樗?.6 mmol∕L，鉀3.50 mmol∕L，鈉131.0 mmol∕L，葡萄糖11.20 mmol∕L，二氧化碳分壓33.20 mmHg，氧分壓66.10 mmHg，氧飽和度92.8%；肝功：白蛋白38.0 g∕L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶54 U∕L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶90 U∕L；腎功：尿素4.0 mmol∕l，肌酐71 μmol∕L，CK 同工酶10.0 U∕L，D-二聚體5.97 mg∕L，肌鈣蛋白0.013ng∕ml，腦鈉肽1 329.0 ng∕L，降鈣素原0.601 μg∕L；大便隱血實驗陰性；血沉11.00 mm∕h；尿液：尿糖-，尿蛋白2+；真菌D-葡聚糖檢測＜10 ng∕L；血清曲霉菌半乳甘露聚糖檢測0.20；機(jī)體免疫評價：淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目609.00∕μl，總T 淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目353.00∕μl，輔助∕誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目229.00∕μl，抑制∕細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目97.30∕μl，B 淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目30∕μl，NK 細(xì)胞絕對數(shù)目53∕μl。給予哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g，q8h）、復(fù)方新諾明片（4片，q8h）抗感染，低分子肝素鈉（5 000 IU，qd）抗凝及對癥治療?；颊呷杂虚g斷發(fā)熱，完善骨髓穿刺涂片及骨髓培養(yǎng)，骨髓涂片提示粒系增生活躍，各期細(xì)胞均見，部分細(xì)胞明顯缺顆粒，核漿發(fā)育失衡，病態(tài)明顯；紅系比值形態(tài)大致正常，成熟紅細(xì)胞呈正細(xì)胞正色素；淋巴細(xì)胞比值略低，形態(tài)大致正常；全片見巨核細(xì)胞203 個，病態(tài)巨、微小巨易見，血小板成堆易見。骨髓細(xì)菌培養(yǎng)陰性。完善氣管鏡檢查右肺各葉段及左肺各葉段支氣管管腔通暢，未見狹窄、出血及新生物，于右肺上葉行肺泡灌洗及刷檢，刷檢提示纖毛柱狀上皮細(xì)胞，未查見癌細(xì)胞。支氣管肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞分類示吞噬細(xì)胞82%，中性粒細(xì)胞10%，淋巴細(xì)胞8%。留取BALF 送檢，二代測序結(jié)果：結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群均一化序列數(shù)67 668，病原估測濃度＞1.0E+6copies∕ml。囑患者停用復(fù)方新諾明，至傳染病專科醫(yī)院繼續(xù)治療。

圖1 患者女性，74歲，胸部CT肺窗。A：2023年2月22日，可見雙肺多發(fā)斑片狀密度增高影、結(jié)節(jié)影，邊界不清晰；B：2023年5月15日，應(yīng)用復(fù)方新諾明治療后，雙肺多發(fā)斑片狀密度增高影較前減少

討論

MDS是一組起源于造血干細(xì)胞，以血細(xì)胞病態(tài)造血、高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為特征的異質(zhì)性髓系腫瘤性疾病，骨髓象中常特異性出現(xiàn)CD41 陽性淋巴樣小巨核細(xì)胞，可對早期診斷及分型提供幫助［1］。MDS 患者造血微環(huán)境中固有免疫及獲得性免疫均處于過度調(diào)節(jié)狀態(tài)，可影響細(xì)胞因子釋放、炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及免疫細(xì)胞，導(dǎo)致病態(tài)造血、細(xì)胞增殖及凋亡失衡，增殖的惡性MDS 干細(xì)胞活化CD8+T 細(xì)胞，在疾病早期出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞及正常造血細(xì)胞減少，但疾病后期具有增殖優(yōu)勢的腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用，可出現(xiàn)免疫逃逸［2-3］。此外，固有免疫還參與導(dǎo)致造血祖∕干細(xì)胞異常增殖，觸發(fā)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致無效造血［4］。臨床和實驗室證據(jù)表明MDS 與自身免疫性疾病有關(guān)，MDS 及其前體狀態(tài)可誘發(fā)免疫性疾病及其并發(fā)癥出現(xiàn)［5-6］。本例MDS 患者骨髓穿刺圖片可見粒系部分細(xì)胞明顯缺顆粒，病態(tài)明顯，病態(tài)巨核細(xì)胞及微小巨核細(xì)胞易見，提示骨髓病態(tài)造血。既往有多形性紅斑病史，入院查抗核抗體滴度升高，淋巴細(xì)胞總數(shù)及各淋巴細(xì)胞亞群均顯著降低，提示機(jī)體免疫失衡，與既往研究結(jié)果一致，表明患者造血微環(huán)境失調(diào)及免疫微環(huán)境紊亂。

PJ 是一種機(jī)會性致病菌，對于免疫缺陷或免疫功能低下者，可引起機(jī)會性感染，導(dǎo)致耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），既往認(rèn)為人免疫缺陷病毒（HIV）感染者多見。近年研究發(fā)現(xiàn)非HIV 感染患者中PJP 發(fā)病率逐漸上升，其中惡性腫瘤、實體器官或造血干細(xì)胞移植、自身免疫性疾病、炎癥性疾病及治療使用免疫抑制劑、化療藥物、生物制劑患者為高風(fēng)險人群［7-8］。復(fù)方新諾明為磺胺類藥物，常作為PJP 患者首選藥物。有研究顯示，中重度PJP 患者抗感染基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素，可降低病死率［9］。但糖皮質(zhì)激素同時可引起多種免疫失衡，導(dǎo)致CD4+淋巴細(xì)胞耗竭、淋巴細(xì)胞增殖和遷移減少、輔助性細(xì)胞失調(diào)和中性粒細(xì)胞吞噬功能受損等［10］，且糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用會導(dǎo)致對病原體的免疫反應(yīng)中斷、調(diào)理作用減弱［11］，臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者實際情況進(jìn)行決策。本例患者入院存在低氧血癥，在抗感染基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素后，臨床癥狀改善，復(fù)查胸部CT 提示病灶較前吸收，提示治療有效。

結(jié)核分枝桿菌包括牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌以及田鼠分枝桿菌，可侵犯全身各器官系統(tǒng)，以肺部多見，多為潛伏性感染。T淋巴細(xì)胞在抑制結(jié)核菌肺外播散，延緩結(jié)核病的進(jìn)展方面發(fā)揮重要作用［12］。近年研究發(fā)現(xiàn)，非霍奇金淋巴瘤、慢性髓系及淋巴細(xì)胞白血病患者中肺結(jié)核發(fā)病率逐漸增加，且抗結(jié)核藥物會影響白血病治療藥物酪氨酸激酶抑制劑的藥代動力學(xué)［13］，給治療帶來困難，臨床表現(xiàn)及預(yù)后與感染菌的毒力、數(shù)量、機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)。孫勤和張青［14］對120 例免疫功能低下并發(fā)肺結(jié)核患者胸部影像表現(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與單純肺結(jié)核相比，具有自身免疫性疾病長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者肺結(jié)核更多表現(xiàn)為不均勻性粟粒狀陰影。伍建林等［15］研究指出，免疫抑制患者并發(fā)肺結(jié)核起病急驟，癥狀多變但呼吸道癥狀少，血行播散及肺外累及常見，影像學(xué)多表現(xiàn)為不均勻性粟粒狀陰性和融合斑片影等，亦可合并縱隔淋巴結(jié)腫大。本例患者因間斷發(fā)熱再次入院，呼吸道癥狀不明顯，與既往研究一致。該患者胸部影像學(xué)不典型且病灶較前明顯吸收，初診具有一定迷惑性，常規(guī)抗感染效果不佳，完善BALF二代測序得以明確診斷。提示對于該部分患者應(yīng)注意做好充分鑒別診斷，選擇合理檢查早期取得病原學(xué)證據(jù)指導(dǎo)治療，以免延誤治療時機(jī)。

二代測序是對待測標(biāo)本中核酸堿基進(jìn)行擴(kuò)增和測序的高通量基因測序方法，與常規(guī)實驗室檢測方法相比，具有檢測全面、靈敏性及特異性強(qiáng)、檢測時間短的特點(diǎn)，在結(jié)核病的病原學(xué)診斷、耐藥性檢測及流行病學(xué)監(jiān)測中具有較高價值。國內(nèi)一項研究顯示，與傳統(tǒng)檢測方法相比，二代測序在結(jié)核分枝桿菌診斷中具有更高敏感性［16］。本例患者兩次BALF 二代測序結(jié)果分別提示PJ 及結(jié)核分枝桿菌，體現(xiàn)出較高靈敏性，但需注意二代測序是對待測樣本中所有病原體序列的擴(kuò)增，臨床工作中應(yīng)注意檢出病原體定植及感染鑒別問題，應(yīng)綜合臨床表現(xiàn)、檢測結(jié)果及患者自身狀態(tài)整體判斷，不應(yīng)機(jī)械化根據(jù)二代測序結(jié)果進(jìn)行治療。本例患者免疫缺陷，具有機(jī)會性致病菌風(fēng)險，常規(guī)抗感染效果欠佳，結(jié)核分枝桿菌序列數(shù)顯著升高，應(yīng)考慮為感染而非定植，囑患者至傳染病?？漆t(yī)院繼續(xù)治療。

綜上所述，MDS患者存在免疫耐受及免疫監(jiān)視的失調(diào)，從而導(dǎo)致感染風(fēng)險顯著增加，且更容易合并或繼發(fā)機(jī)會性致病菌感染。同時這部分患者臨床癥狀多變，影像學(xué)檢查不典型，給臨床診治工作帶來一定困難。實際工作中對于這部分患者應(yīng)全面考慮臨床情況，合理選擇檢查手段，早期明確診斷指導(dǎo)治療，使患者獲益。本例患者后續(xù)至傳染病?？漆t(yī)院繼續(xù)治療，繼續(xù)隨訪中。

作者貢獻(xiàn)聲明李飛：醞釀和設(shè)計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析∕解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計分析；郭麗娟：實施研究，采集數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計分析；時新杰：分析∕解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)