黃文輝，許燕玉，郝曉偉，林 冠，歐陽山丹，王佳坤，陳錦珊 （.第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥

劑科, 福建 漳州 363000；2.第九一〇醫(yī)院藥劑科, 福建 泉州 362000；3.陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院藥劑科, 福建 廈門361001）

據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)，截至2023 年3 月7 日，全球已報告新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）確診病例約7.6 億例，死亡超過686 萬例[1]。目前，抗病毒治療可以抑制病毒復(fù)制，加快病毒清除，減輕炎癥及免疫反應(yīng)等，被認(rèn)為是降低COVID-19 重癥率、住院率及死亡率的重要手段之一[2]。2021 年12 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）的緊急使用授權(quán)申請，使其成為治療COVID-19 的新型口服藥物。2022 年2 月，國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)Paxlovid 進(jìn)口注冊[3]，用于成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度COVID-19 患者。國外多項研究已經(jīng)證實，Paxlovid 能顯著降低COVID-19 患者的病毒載量、全因住院率、重癥率和死亡率等[4-5]。然而，目前罕見報道中國人群使用Paxlovid 的療效等相關(guān)數(shù)據(jù)。鑒于人種差異及病毒變異，開展此類研究十分必要。本研究旨在探索中國人群中Paxlovid對COVID-19 患者早期預(yù)后不良的危險因素，并構(gòu)建預(yù)測模型，以期為提高該類患者的救治效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2023 年1 月至2023 年3 月于閩南地區(qū)3 家軍隊三甲醫(yī)院（第九〇九醫(yī)院、第九一〇醫(yī)院和陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院）使用Paxlovid的COVID-19 住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①COVID-19 患者，診斷及臨床分型符合《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第10 版）》的標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡≥18 歲；③用藥時間≥3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未使用Paxlovid 的患者；②Paxlovid停藥28 d 內(nèi)失訪的患者；③合并心、肺、肝、腎等重要器官嚴(yán)重?fù)p害者；④聯(lián)合與Paxlovid 存在嚴(yán)重相互作用的藥物；⑤資料不全者等。本研究經(jīng)牽頭單位第九〇九醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 收集資料

收集患者的一般資料（性別、年齡、體重）、發(fā)病天數(shù)、Paxlovid 療程，合用藥及輔助治療情況、用藥前的檢查指標(biāo)[血氧飽和度、核酸檢測閾值循環(huán)數(shù)（CT 值）、淋巴細(xì)胞計數(shù)、估算的腎小球濾過率（eGFR）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、肌酸激酶（CK）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、D-二聚體等]、合并疾病[高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）、慢性肺病等]；結(jié)局指標(biāo)[6]：Paxlovid 停藥28 d 內(nèi)若出現(xiàn)死亡或進(jìn)展為重型、危重型COVID-19 者則定義為早期預(yù)后不良；若Paxlovid 停藥28 d 內(nèi)出現(xiàn)COVID-19 中型、輕型或痊愈者以及停藥超過28 d 出現(xiàn)死亡或進(jìn)展為重型、危重型COVID-19 者則定義為非早期預(yù)后不良。發(fā)病天數(shù)定義為患者首次出現(xiàn)臨床癥狀或獲得核酸檢測陽性結(jié)果至第一次使用Paxlovid 的日期。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，連續(xù)變量符合正態(tài)性分布的數(shù)據(jù)，采用表示，組間采用獨立Student’st檢驗；不符合正態(tài)性分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間采用Man-WhitneyU檢驗；二分類變量以例數(shù)表示，采用χ2檢驗。單因素分析中P<0.05 的變量，以向后LR法進(jìn)入二元Logistic 回歸分析。采用受試者工作特征曲線（ROC）計算曲線下面積（AUC）評估模型的預(yù)測效能。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

2023 年1 月至2023 年3 月于閩南地區(qū)3 家軍隊三甲醫(yī)院使用Paxlovid 治療的COVID-19 住院患者共129 例，經(jīng)篩選最終納入92 例進(jìn)行分析。其中，男69 例（75.00%），女23 例（25.00%），平均年齡（76.26±15.81）歲，體重（62.86±10.69）kg，發(fā)病天數(shù)（8.60±5.94）d，核酸檢測CT 值（27.84±5.52）。

2.2 早期預(yù)后不良的情況

92 例Paxlovid 治療的COVID-19 患者中，早期預(yù)后不良者有31 例（33.70%），其中，死亡11 例（35.48%），危重型17 例（54.84%），重型3 例（9.68%）。

2.3 單因素分析

比較早期預(yù)后不良組與非早期預(yù)后不良組的患者一般資料、發(fā)病天數(shù)、檢查指標(biāo)、合并疾病、合用藥及輔助治療等情況，結(jié)果顯示兩組在發(fā)病天數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、AST、CRP、PCT、D-二聚體等12 項臨床指標(biāo)有相關(guān)性（P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料的單因素分析

2.4 構(gòu)建Logistic 回歸模型

采用二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示其中發(fā)病天數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、AST、CRP 和聯(lián)合呼吸機(jī)輔助通氣等5 項臨床指標(biāo)是Paxlovid 早期預(yù)后不良的獨立危險因素，見表2。上述5 項獨立危險因素構(gòu)建Logistic 模型方程，Logit（P）=-8.371+0.126X發(fā)病天數(shù)+2.019X淋巴細(xì)胞計數(shù)+0.023XAST+0.016XCRP+3.528X聯(lián)合呼吸機(jī)輔助通氣。采用H-L 法（Hosmerand-Lemeshow test）對模型的擬合度進(jìn)行檢驗，結(jié)果顯示模型擬合良好（χ2值=10.480，P=0.233），模型的理論準(zhǔn)確度為89.10%。

表2 Paxlovid 早期預(yù)后不良多因素logistic 分析

2.5 ROC 曲線的預(yù)測分析

將上述回歸方程轉(zhuǎn)換后得出聯(lián)合預(yù)測因子的計算公式，Y聯(lián)合預(yù)測因子=7.875X發(fā)病天數(shù)+126.188X淋巴細(xì)胞計數(shù)+1.438XAST+XCRP+220.500X聯(lián)合呼吸機(jī)輔助通氣，計算92 例患者的Y聯(lián)合預(yù)測因子值，繪制ROC 曲線，見圖1。分別計算發(fā)病天數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、AST、CRP 和聯(lián)合呼吸機(jī)輔助通氣和聯(lián)合預(yù)測因子AUC，其中聯(lián)合預(yù)測因子AUC 最大為0.939（P<0.001），預(yù)測價值最優(yōu)。取約登（Youden）指數(shù)最大時即0.756，最佳臨界值447.920，敏感度0.903，特異性0.852，見表3。

圖1 各獨立危險因素及聯(lián)合預(yù)測因子的ROC 曲線

表3 各危險因素對Paxlovid 早期預(yù)后不良的預(yù)測價值

3 討論

Paxlovid 是奈瑪特韋片150 mg 和利托那韋片100 mg 組成的組合包裝。奈瑪特韋是一種SARSCoV-2 主要蛋白酶Mpro3C-樣蛋白酶（3CLpro）的擬肽類抑制劑，能抑制病毒復(fù)制。利托那韋是HIV-1 蛋白酶抑制劑，對新冠病毒SARS-CoV-2 Mpro 無活性，但可以通過抑制肝藥酶CYP3A 介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，升高奈瑪特韋血藥濃度，而發(fā)揮協(xié)同作用[7]。本研究中，33.70%使用Paxlovid 治療的COVID-19 患者出現(xiàn)早期預(yù)后不良，其原因可能與藥物特點和患者因素有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報道[8]，大量Mpro 突變可能誘導(dǎo)對Paxlovid 的抗藥性，從而導(dǎo)致治療失敗影響患者預(yù)后，但另有研究表明，在對731 份樣本進(jìn)行分析后，并未發(fā)現(xiàn)Mpro 突變和Paxlovid 治療失敗之間存在顯著的聯(lián)系[9]。同時，有文獻(xiàn)報道Paxlovid 治療后7 d 和30 d 的COVID-19復(fù)發(fā)率分別為3.53%和5.40%[10]，通?；颊叩牟∏檩^輕，但仍有1.35%的患者出現(xiàn)呼吸衰竭需入住ICU[11]。

患者的發(fā)病天數(shù)是影響Paxlovid 早期預(yù)后不良的獨立危險因素之一?！缎滦凸跔畈《靖腥驹\療方案（試行第10 版）》推薦Paxlovid 用于發(fā)病5 d以內(nèi)的輕、中型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的成年患者[6]。有文獻(xiàn)報道發(fā)病時間超過5 d，核酸檢測CT 值<30 者也可使用Paxlovid[12]。但在變異毒株奧密克戎感染的情況下，絕大多數(shù)二次傳播發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后5 d 之內(nèi)，在癥狀出現(xiàn)后8 d 未檢測到傳染性病毒[13-14]。因此，Paxlovid 治療發(fā)病5 d后患者的有效性和安全性目前尚不明確。本研究結(jié)果顯示，患者發(fā)病時間越長，Paxlovid 治療的預(yù)后越差。

一項針對國內(nèi)125 例COVID-19 住院患者臨床特征的研究顯示，1/3 的患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計數(shù)降低，約20%患者存在不同程度的ALT 和AST 升高，70.4%患者的CRP 高于正常范圍，且與非危重患者相比，危重患者的淋巴細(xì)胞水平更低，CRP、IL-6 等炎癥指標(biāo)更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）[15]。從本研究結(jié)果同樣可以看出，較低的淋巴細(xì)胞計數(shù)和較高的AST、CRP 均提示COVID-19患者進(jìn)展為危重型的風(fēng)險高，故使用Paxlovid 治療的預(yù)后效果較差。

聯(lián)合呼吸機(jī)輔助通氣僅適用于出現(xiàn)呼吸衰竭的危重型COVID-19 患者。本研究結(jié)果顯示，Paxlovid聯(lián)合呼吸機(jī)輔助通氣治療時早期預(yù)后不良的風(fēng)險高，推測可能與重型、危重型COVID-19 患者使用Paxlovid 抗病毒治療效果不佳有關(guān)。Paxlovid 說明書及第10 版診療方案僅推薦Paxlovid 用于有重癥高風(fēng)險因素的輕至中度COVID-19 患者。Paxlovid在國外獲批上市主要基于一項EPIC-HR 研究，該研究納入的人群同樣是重癥高風(fēng)險因素、輕至中度成年的COVID-19 患者[9]。因此，對于重型、危重型COVID-19 患者使用Paxlovid 的循證依據(jù)不足。

目前仍缺乏構(gòu)建預(yù)測模型以評估Paxlovid 治療后早期預(yù)后不良的風(fēng)險。根據(jù)本研究所構(gòu)建方程發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Y聯(lián)合預(yù)測因子值大于447.920 時，提示Paxlovid 治療后早期預(yù)后不良的風(fēng)險高，建議采取更積極的治療措施包括聯(lián)合其他抗COVID-19 藥物等。本研究可能存在不足之處，未來可通過大規(guī)模的臨床應(yīng)用和更多臨床研究數(shù)據(jù)提供足夠的循證依據(jù)。