徐 熠，楊月紅，黃 瑾，王 婕，劉 靜，吳鐵軍 （1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院：a.藥學(xué)部；b.血液內(nèi)科, 上海 00437；.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥學(xué)部, 上海 0003）

定清片是我院經(jīng)典自制制劑，是上海市名老中醫(yī)、著名血液病專家黃振翹教授研制的含砷復(fù)方中藥制劑，作為本院自制制劑治療白血病已在臨床應(yīng)用五十余年。多年臨床應(yīng)用表明，定清片能夠顯著改善白血病患者生存質(zhì)量，減輕化療引起的惡心、嘔吐、骨髓抑制等毒副作用[1]。

定清片由雄黃、黨參、青黛、牡丹皮等12 味藥物組成，能瀉火散結(jié)、扶正固本、解毒消腫，用于血液腫瘤、白血病細(xì)胞異常增生等[2]。定清片方中，雄黃性溫味辛，功能敗毒抗癌、燥濕祛痰；黨參性味甘平，功能補(bǔ)中益氣、健脾益肺，兩藥合用敗毒抗癌、扶正達(dá)邪，共為君藥。雄黃含砷，故既是生理活性物質(zhì)，也是引起中毒的主要毒性物質(zhì)[3]，治療量與中毒量接近，使用不當(dāng)會(huì)出現(xiàn)中毒及不良反應(yīng)。本研究通過對(duì)定清片臨床應(yīng)用情況的分析，評(píng)價(jià)其用藥合理性，以規(guī)范臨床用藥，確保臨床安全、合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）提取本院2020 年8 月1 日 至 2021 年8 月1 日門診使用含定清片的所有電子處方。提取數(shù)據(jù)包括患者的基本信息（患者ID、年齡、性別等）、臨床診斷（西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、中醫(yī)證型）、定清片（規(guī)格42 片/瓶）藥品的使用信息（用法用量、使用療程等）、聯(lián)合用藥情況（用法用量、使用療程等）。

1.2 方法

以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論知識(shí)、藥品說明書為依據(jù)，參照《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范（試行）》、《處方管理辦法》、《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和《中國(guó)藥典》（2020 年版）的有關(guān)規(guī)定，由臨床藥師分別對(duì)使用定清片患者的基本信息（年齡、性別）、使用科室、臨床診斷（中醫(yī)辨證）進(jìn)行分析，并對(duì)其用法用量、藥物相互作用等項(xiàng)目的合理性進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)采用Excel 2019 軟件進(jìn)行分析處理。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

2.1.1 患者性別分布

2020 年 8 月 1 日至 2021 年 8 月1 日門診患者使用定清片的人數(shù)為 4 796 人，其中男性2 369人，占比為 49.40%，女性為2 427 人，占比為 50.60%。

2.1.2 患者年齡分布

門診使用定清片年齡最小的患者為7 歲，年齡最大的患者為 96 歲，病患年齡主要集中在51～80 歲年齡段，見圖1。

圖1 門診使用定清片患者年齡分布

2.2 定清片使用科室分布

定清片的主要使用科室有血液內(nèi)科、老年病科、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)科等，見表1。血液內(nèi)科的開方數(shù)占98%以上，人均使用療程為28 d。

表1 定清片的使用科室

2.3 定清片使用適應(yīng)證合理性分析

定清片功效為瀉火散結(jié)、扶正固本、解毒消腫。主要用于血液腫瘤、白血病細(xì)胞異常增生等疾病。4 796 例患者中所開具處方的西醫(yī)診斷主要為慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓增生性疾病等122 種疾病，其中排名前十位的西醫(yī)診斷見圖2。中醫(yī)診斷有痰毒、虛損病、虛勞病等41 種病，脾腎虧虛證、痰瘀互結(jié)證等70 個(gè)證型，排名前十位的中醫(yī)診斷見圖3。其中，有12 張?zhí)幏介_具適應(yīng)證為2 型糖尿病、濕疹等，未見中醫(yī)診斷（表2），不合理率為0.25%。

表2 適應(yīng)證不適宜處方

圖2 定清片開具處方主要西醫(yī)診斷分布前十位

圖3 定清片開具處方主要中醫(yī)診斷分布前十位

2.4 定清片用法用量合理性分析

定清片用法用量為每日3 次，每次4 片，口服。定清片的組成中含雄黃，每片中含雄黃0.008 4g。雄黃主要為硫化物類礦物雄黃族雄黃，主含二硫化二砷，其性溫，味辛苦，有毒。依據(jù)2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[4]規(guī)定，雄黃起始劑量為每日0.05 g。口服雄黃的劑量調(diào)整：監(jiān)測(cè)血砷濃度，對(duì)血砷濃度不足者，逐漸增加雄黃劑量0.1 g/d，雄黃最大劑量0.3 g/d[5-6]。所以定清片在臨床應(yīng)用中建議開具單次劑量不超過12 片，如單次小于6 片則用量過小，達(dá)不到藥效，如單次超過12 片則每日3 次屬于超劑量使用。

4 796 張?zhí)幏街?，用法用量不適宜的處方有74 張，占1.54%。所涉及的不適宜用法用量有1 次/日、2 次/日、單次超劑量及使用了“遵醫(yī)囑”等字句（表3）。

表3 定清片用法用量合理性

2.5 定清片重復(fù)用藥合理性分析

定清片由12 味藥組成，對(duì)定清片中的中藥藥味與草藥方中的藥味重復(fù)率進(jìn)行審查。4 796 張?zhí)幏街校灿? 431 張?zhí)幏酵瑫r(shí)開具了中藥飲片，對(duì)其中中藥飲片與定清片中藥味重復(fù)50%以上（≥6 味藥味）的比例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，重復(fù)率大于50%的共有308 張?zhí)幏?，?.42%。其中重復(fù)6 味藥有230 張，重復(fù)7 味藥的71 張，重復(fù)8 味藥的7 張（表4）。

表4 重復(fù)用藥的處方

2.6 定清片聯(lián)合用藥合理性分析

4 796 張?zhí)幏街校灿? 431 張?zhí)幏酵瑫r(shí)開具了中藥飲片，1 535 張?zhí)幏酵瑫r(shí)開具了中成藥、西藥（表5）。存在藥物相互作用的共有203 份，占4.23%，其中與硝酸鹽﹑硫酸鹽類聯(lián)合用藥處方64 張；與麻精藥物聯(lián)合用藥的有10 張；與降糖藥、利尿劑和阿司匹林等聯(lián)合用藥的有122 張；與環(huán)孢素、益生菌、小檗堿等聯(lián)用的有7 張。

表5 定清片聯(lián)合使用頻率前10 的中成藥、西藥

2.6.1 與定清片中雄黃的相互作用

雄黃及含雄黃的中成藥，不宜與硝酸鹽﹑硫酸鹽同服。因?yàn)楹笳咴谖改c道中能分解出硫酸、硝酸，使雄黃中硫化砷氧化生成三氧化二砷，毒性增加，發(fā)生砷中毒[7]。另外，雄黃中硫化砷會(huì)與亞鐵鹽生成硫化砷酸鹽，降低效用，也不宜與其合用。在4 796 張?zhí)幏街校?4 張?zhí)幏酱嬖谂c上述三種鹽類聯(lián)用的情況，見表6。在用藥過程中需密切關(guān)注聯(lián)用過程中可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，在開具處方時(shí)需謹(jǐn)慎。

表6 與定清片中雄黃存在相互作用的藥物使用情況

2.6.2 與定清片中冰片的相互作用

在4 796 張?zhí)幏街?，?0 張?zhí)幏铰?lián)合第二類精神藥品使用（表7），定清片中含有冰片[8]，冰片與鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥等中樞神經(jīng)抑制藥配伍應(yīng)用時(shí)，用量必須減少，以免引起或加重腦毒性。

表7 與定清片中冰片存在相互作用的藥物使用情況

2.6.3 與定清片中甘草的相互作用

定清片中含有甘草，甘草如與排鉀性利尿劑如氫氯噻嗪、呋塞米合用時(shí)會(huì)加重發(fā)生低血鉀[9]。生甘草是肝藥酶誘導(dǎo)劑，當(dāng)生甘草及其制劑與胰島素、降糖藥、降脂藥等合用，有可能使后者代謝加速，半衰期縮短，藥效減弱[10]。在4 796 張?zhí)幏街校?1 張?zhí)幏铰?lián)合使用了降糖藥（表8），聯(lián)合用藥過程中需注意患者的血糖變化。含甘草制劑與阿司匹林聯(lián)用能使肝藥酶活性降低，可使某些藥物代謝延緩，血中濃度升高，半衰期延長(zhǎng)，療效提高，也可發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)[11]。同時(shí)甘草中的甘草次酸會(huì)增加消化道潰瘍的發(fā)生率，聯(lián)合使用阿司匹林會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。有81 張?zhí)幏铰?lián)合應(yīng)用了阿司匹林腸溶片（表8），在用藥過程中需注意患者是否有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.6.4 與定清片中黃連的相互作用

黃連中含有黃連素，黃連素[12]可提高環(huán)孢素（CSA）血藥濃度，與CSA 聯(lián)用可減少CSA 用量，同用時(shí)注意用藥劑量。在4 796 張?zhí)幏街?，? 張?zhí)幏铰?lián)合使用了環(huán)孢素軟膠囊。

黃連素會(huì)抑制乳酶生中益生菌的活力，使其失去助消化和潤(rùn)腸能力[13]。在4 796 張?zhí)幏街?，? 張?zhí)幏铰?lián)合使用了雙歧桿菌三聯(lián)活菌。

與含黃連素的藥物一起服用，會(huì)增加藥力，重則可能引發(fā)中毒。在4 796 張?zhí)幏街?，? 張?zhí)幏酵瑫r(shí)使用了鹽酸小檗堿片。

3 討論

通過對(duì)4 796 張含定清片處方進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)定清片是一個(gè)?？铺厣^為突出的制劑，主要用于慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、急性髓樣白血病、惡性淋巴細(xì)胞性疾病等。

中藥治療血液疾病遵循祛邪扶正，改善機(jī)體免疫力，從多靶點(diǎn)達(dá)到干預(yù)治療腫瘤目的。定清片從古方三才封髓丹、加減四君子湯以及六神丸的基礎(chǔ)上化裁而來，清泄瘀毒兼以健脾養(yǎng)陰，是經(jīng)反復(fù)臨床篩選而制成的中藥復(fù)方片劑，具有扶正清熱解毒的作用[14]。

在4 796 張使用定清片的處方中，51～80 歲的中老年人數(shù)占總處方數(shù)的77.04%，血液內(nèi)科的使用比例占98.42%，為其主要診療科室。這與該藥物的臨床診療特征一致。

定清片瀉火解毒、扶正固本、解毒消腫，用于血液腫瘤。在4 796 張?zhí)幏街?，中醫(yī)診斷為痰毒、虛損病、虛勞病占69.85%，證型為痰瘀互結(jié)證、脾腎虧虛證、正虛邪實(shí)證占52%。這與臨床血液系統(tǒng)疾病如慢性淋巴細(xì)胞白血病淋巴結(jié)腫大出現(xiàn)在疾病后期，臟腑精氣虧虛，風(fēng)濕邪毒內(nèi)侵，伏而不去，釀成痰?；ソY(jié)，而為痰毒[15]的中醫(yī)理論相一致。而治法多為祛風(fēng)化痰、解毒化痕、通絡(luò)除濕。定清片扶正、清熱解毒、消癮散結(jié)與該治法相輔相成。在4 796 張?zhí)幏街?，仍?2 張?zhí)幏綗o定清片相關(guān)適應(yīng)證而開具藥品，在開具藥品時(shí)還需注意規(guī)范性。

定清片的臨床用法用量基本符合說明書相關(guān)規(guī)定，4 796 張?zhí)幏街?，每? 次、每次4 片的占比為98.46%。定清片中含有雄黃，雄黃中主要成分含二硫化二砷，此外還含有少量三氧化二砷，使用過量會(huì)產(chǎn)生中樞神經(jīng)毒性，并直接影響毛細(xì)血管通透性；也可使血管舒縮中樞麻痹，而導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張，并可引起肝、腎、脾、心臟等血管的脂肪變性和壞死。在臨床使用時(shí)，需警惕定清片引起的中樞神經(jīng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等損傷，在超說明書劑量、療程服用時(shí)，應(yīng)特別注意風(fēng)險(xiǎn)。

定清片聯(lián)合中藥使用的處方共3 431 張，占71.54%，涉及中藥飲片及顆粒845 個(gè)品規(guī)，中藥與定清片中藥味重復(fù)率大于50%的處方，占6.42%。定清片聯(lián)合中成藥、西藥處方1 535 張，占32.01%，聯(lián)合用藥頻率排名前十位的中成藥多以敗毒抗癌、益氣生血、扶正抑瘤為主；西藥多以控制腫瘤及相關(guān)并發(fā)癥為主。在聯(lián)合用藥中，硫酸氫氯吡格雷片、硝酸甘油片、琥珀酸亞鐵片與定清片中的雄黃存在可能的聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)；右佐匹克隆片等第二類精神藥品與定清片中的冰片存在可能的聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)；降糖藥與定清片中的甘草存在可能的聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)；環(huán)孢素、雙歧桿菌、小檗堿等與定清片中的黃連存在可能的聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)。如今中西藥聯(lián)用在臨床上非常普遍，聯(lián)用時(shí)可以增效，同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用，影響療效，如果聯(lián)用不當(dāng)還可能增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，因此對(duì)定清片的合理應(yīng)用需要特別注意。

綜上所述，定清片在臨床血液疾病中使用廣泛，療效顯著。在使用過程中也存在部分超說明書適應(yīng)證及用法用量的處方。在聯(lián)合用藥上，也存在重復(fù)用藥及潛在的有聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)的處方。因此，在使用定清片的過程中，①建議醫(yī)生在開具處方時(shí)需遵循藥品說明書規(guī)定，盡量做到辨證論治，確保用藥安全，如確需超說明書使用，需經(jīng)過醫(yī)院合理用藥工作小組專家討論通過方可開具；②完善中成藥的合理用藥監(jiān)控機(jī)制，增加處方前置審核規(guī)則，對(duì)不合理情況及存在潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)及時(shí)向醫(yī)生進(jìn)行反饋；③對(duì)醫(yī)生及患者在定清片的用法用量、使用注意等方面進(jìn)行用藥教育及科普宣傳，保障定清片在臨床安全合理地使用。