閃雪純，李 旭，杜紅麗，鮑蕾蕾，王 慧 （海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院藥劑科, 上海 200438）

由于原發(fā)疾病、代謝改變或術后免疫力低下等原因，肝膽外科腫瘤患者常因病原菌侵襲發(fā)生感染。利奈唑胺是市售的第一種人工合成的新型惡唑烷酮類抗菌藥，被用于治療革蘭陽性球菌引起的感染，對多種革蘭陽性菌均有活性，且與其他抗菌藥無交叉耐藥現(xiàn)象[1]，常用于肝膽外科腫瘤患者的抗感染治療。血液毒性是利奈唑胺最常見的臨床不良反應，包括血小板減少、貧血與白細胞減少等，其中又以血小板減少的發(fā)生率最高[2]。回顧性研究提示，利奈唑胺引起的血小板減少與患者不良預后相關，可能會導致患者器官衰竭，病死率增高[3]。筆者選取本院2017 年1 月至2021 年12 月間應用利奈唑胺的腫瘤患者為樣本，旨在分析給予患者使用利奈唑胺進行抗感染治療時血小板減少的發(fā)生情況，并探索其影響因素，為臨床治療安全性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選取本院2017 年1 月至2021 年12 月給予利奈唑胺進行抗感染治療的腫瘤患者。入選標準[4]：①年齡≥18 歲；②實驗室檢查為革蘭陽性菌感染或經其他抗菌藥物治療后仍有炎癥或發(fā)熱，需用革蘭陽性菌藥物治療的情況；③利奈唑胺用藥時間≥3 d。排除標準[4]：①給予利奈唑胺前血小板異常（血小板計數(shù)<100×109/L）；②同時應用影響血小板生成的藥物；③入院接受放射性治療與化療；④利奈唑胺應用前后未監(jiān)測相關實驗室指標；⑤合并其他血液系統(tǒng)疾病；⑥術后輸血；⑦對利奈唑胺過敏。

1.2 資料收集

收集患者一般資料，包括患者年齡、性別、體重、身高、基礎疾病情況（有無高血壓、糖尿病或冠心病）、感染部位、用藥時長、住院天數(shù)、是否進行外科手術、術前是否感染、有無聯(lián)合應用其他抗菌藥、用藥前實驗室檢查結果（血小板計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、炎癥指標、肝腎功能指標）、用藥過程中及用藥后實驗室檢查結果（血小板計數(shù)）。

1.3 分組依據(jù)

利奈唑胺相關性血小板減少定義為[5]：用藥前血小板計數(shù)≥100×109/L，用藥后血小板計數(shù)<100×109/L且低于基礎值的75%。根據(jù)給予利奈唑胺后患者是否出現(xiàn)血小板減少，將患者分為血小板減少組和未發(fā)生組。

1.4 數(shù)據(jù)處理

比較兩組患者一般資料，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用“均值±標準差”表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用四分位數(shù) [M(Q1, Q3)]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。分類變量采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或 Fisher’s 確切概率法。利奈唑胺相關性血小板減少的危險因素采用二元logistic 回歸分析，以向后LR 法進入回歸分析模型，確定其優(yōu)勢比（OR）與95%置信區(qū)間（95%CI）。所有統(tǒng)計分析采用SPSS 26.0 進行，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究組患者基本情況

本研究共納入有效病例104 例，其中男性68 例，女性36 例；年齡26～82 歲，平均年齡（60.93±11.53）歲；平均身高體重指數(shù)（BMI）（22.25±3.10）；住院時長11～105 d，中位住院時間43 d；利奈唑胺單次給藥劑量為0.6 g，給藥頻率為每12 h 一次，靜脈滴注102 例，口服給藥2 例，用藥時長4～26 d，中位用藥時間10 d。腹腔感染患者（膽道感染、肝膿腫等）71 例，其他感染患者（血液、肺部感染等）20 例，合并兩種以上感染患者（腹腔、血液、泌尿系統(tǒng)等）13 例。當次入院接收外科手術的患者84 例，未接受外科手術（如治療感染、其他外科隨訪治療等）的患者20 例。

2.2 兩組患者一般資料比較

應用利奈唑胺后，發(fā)生血小板減少的患者25 人，未發(fā)生的患者79 人，血小板減少發(fā)生率為24.0%。比較兩組患者一般資料，BMI、基礎疾病、是否進行外科手術、術前是否感染、住院天數(shù)，有無聯(lián)用其他抗菌藥物、血紅蛋白、白蛋白等指標差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），性別、年齡、利奈唑胺使用時長、基礎血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、ALT、AST、總膽紅素、肌酐、估算腎小球濾過率等指標差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），結果見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.3 多因素logistic 回歸分析利奈唑胺相關性血小板減少的危險因素

以是否發(fā)生利奈唑胺相關性血小板減少為因變量（是=1；否=0）；依據(jù)納入研究的104 例樣本均值或中位數(shù)，結合臨床意義及DAI[2]等的研究，以性別（男=1；女=0）、年齡（≥60 歲=1；<60 歲=0）、利奈唑胺使用時長（≥12 d=1；<12 d=0）、基礎血小板計數(shù)（≤200×109/L=1；>200×109/L =0）、白細胞計數(shù)（≥11×109/L=1；<11×109/L=0）、ALT（≥50 U/L=1；<50 U/L =0）、AST（≥50 U/L=1；<50 U/L=0）、總膽紅素（≥46 μmol/L=1；<46 μmol/L=1）、肌酐（≥90 μmol/L=1；<90 μmol/L=0）、估算腎小球濾過率（≤100 ml?min-1?L-1=1；<100 ml?min-1?L-1=0）為自變量進行多因素logistic 回歸分析。結果表明年齡≥60 歲、利奈唑胺使用時長≥12 d、基礎血小板計數(shù)≤200×109/L、基礎AST≥50 U/L、基礎白細胞計數(shù)≥11×109/L 是利奈唑胺相關性血小板減少發(fā)生的危險因素（P<0.05），結果見表2。

表2 利奈唑胺相關性血小板減少的危險因素

3 討論

3.1 利奈唑胺致血小板減少的發(fā)生率與發(fā)生機制

利奈唑胺是臨床上廣泛應用的抗革蘭陽性菌抗菌藥，用于治療革蘭陽性菌引起的感染，包括由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染及復雜性皮膚或皮膚軟組織感染（SSTI）[1]。血液學毒性是利奈唑胺臨床應用的主要關注點，不同研究報道了應用利奈唑胺治療感染的患者血小板減少發(fā)生率在20%～50%之間[4,6]，利奈唑胺相關性血小板減少會增加患者出血，甚至死亡風險[3]。本研究中，應用利奈唑胺治療感染的腫瘤患者血小板減少發(fā)生率約24.0% ，處于現(xiàn)有報道的發(fā)生率區(qū)間，但高于利奈唑胺的Ⅲ期臨床試驗結果[7]，這可能是研究選擇的人群不同、東西方人種差異、真實世界患者機體狀況及治療狀況更為復雜等多種原因導致[8-9]。因此在實際臨床應用過程中，臨床醫(yī)師應更加關注腫瘤患者利奈唑胺相關性血小板減少的發(fā)生。

利奈唑胺相關性血小板減少的發(fā)生機制尚無定論，目前已提出的機制包括抑制成熟巨核細胞釋放血小板[10]、對血小板造成氧化損傷[11]、通過免疫介導過程破壞血小板生成與釋放、破壞線粒體蛋白合成等[12-13]。

3.2 血小板減少的危險因素分析

已有回顧性研究分析探討重癥患者、老年患者等人群給予利奈唑胺抗感染治療發(fā)生血小板減少的影響因素，結果認為年齡、腎功能、基礎血小板計數(shù)、利奈唑胺治療時長等因素可能與血小板減少發(fā)生有關[3-5,14,15]，但還未有研究報道腫瘤患者應用利奈唑胺抗感染治療的安全性問題。本研究選取給予利奈唑胺的腫瘤患者作為研究對象，研究結果提示，年齡≥60 歲、利奈唑胺使用時長≥12 d、基礎血小板計數(shù)≤200×109/L、基礎AST≥50 U/L、基礎白細胞計數(shù)≥11×109/L 是腫瘤患者應用利奈唑胺相關性血小板減少發(fā)生的危險因素。

老年腫瘤患者因年齡、基礎疾病等因素導致機體功能退化，藥物的藥動學特征常有所改變，利奈唑胺進入體內后，血藥濃度會升高而消除速率降低，相同劑量下更容易引起藥物蓄積，誘發(fā)不良反應。因此，結合既往研究和本研究結論，利奈唑胺治療期間，年齡≥60 歲的腫瘤患者更需要定期監(jiān)測其血小板水平以預防血小板減少的發(fā)生[15]。

利奈唑胺治療時長與血小板減少的發(fā)生率顯著相關[6,16]。Choi 等的研究[4]認為利奈唑胺治療≥7 d 的患者血小板減少的發(fā)生率明顯增高，Sato 等[17]的研究則認為接受利奈唑胺治療超過14 d 是血小板減少的危險因素，本研究結果提示接受利奈唑胺治療超過12 d 時患者更易出現(xiàn)血小板減少的情況。總之，隨著利奈唑胺治療時長的增加，臨床醫(yī)師應更加注意預防腫瘤患者血小板減少的發(fā)生。

研究結果表明，基礎血小板計數(shù)≤200×109/L是利奈唑胺相關性血小板減少的危險因素，這表明利奈唑胺的血液學毒性在基礎血液學異常的患者中更為常見，這與Niwa 等的研究結論相符合[18-19]：與能夠耐受利奈唑胺治療的患者相比，出現(xiàn)血小板減少的患者利奈唑胺的血藥濃度顯著升高，而血藥濃度與不良反應的發(fā)生呈正相關。

以白細胞計數(shù)多少作為炎癥指標，一定程度上反應機體的感染嚴重程度。本研究分析結果提示基礎白細胞計數(shù)≥11×109/L 是利奈唑胺相關性血小板減少的危險因素，表明利奈唑胺治療前機體的炎癥指標較高可能會導致治療過程中血小板減少，白細胞計數(shù)也是臨床醫(yī)師在抗感染治療中需要重點關注的實驗室指標之一。

此外，藥物說明書中指出，輕中度肝功能不全患者無需調整利奈唑胺使用劑量，重度肝功能不全患者使用利奈唑胺數(shù)據(jù)不足。利奈唑胺非腎臟清除率占總清除率的65%[20]。LUQUE[21]等的研究發(fā)現(xiàn)，肝功能不全的患者給予常規(guī)劑量的利奈唑胺可能會導致血藥濃度增加，使得患者不良反應發(fā)生的概率增加。本研究單因素分析中，兩組患者肝功能指標ALT、AST、總膽紅素等指標均有顯著性差異，進一步進行l(wèi)ogistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，基礎AST高于50 U/L 可能是引起利奈唑胺相關性血小板減少的危險因素之一。

除了非腎臟清除，還有約30%利奈唑胺以原型的形式從尿液中排出，因此腎功能水平也能夠影響利奈唑胺血藥濃度，與藥物不良反應密切相關[22]。本研究中，血小板減少組與未發(fā)生組的肌酐與腎小球濾過率有顯著性差異，但logistic 回歸分析卻排除了腎功能相關的危險因素，這與Esra[23]等得出的結論不一致，可能是由于本研究與上述研究納入的人群差異、腫瘤患者的臨床狀況差以及研究對于血小板減少的定義不一致等原因導致的。

除上述因素外，本研究首次探討了外科手術因素對腫瘤患者利奈唑胺相關性血小板減少發(fā)生的影響。出血是肝膽手術的主要關注點之一，尤其是對肝膽外科的腫瘤患者。Alkozai 等[24]發(fā)現(xiàn)，術后血小板計數(shù)低是肝功能恢復延遲的獨立預測指標，且與術后死亡風險增加有關。Wang 等[25]的研究則表明，肝癌肝切除術后即刻血小板計數(shù)低是發(fā)生Ⅲ-Ⅴ級并發(fā)癥、術后肝衰竭等的重要影響因素。而Nagasako 等[26]的研究證實，肝部分切除術后的血小板會即刻減少，最低點發(fā)生在術后第2～3 d，5 d左右會恢復到術前水平。因此，腫瘤患者在應用利奈唑胺進行抗感染治療過程中，接受外科手術是否會影響血小板計數(shù)也是需要探討的問題。但本研究結果顯示，兩組患者是否接受外科手術、術前是否感染等無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。表明患者在應用利奈唑胺時，是否進行外科手術治療對血小板減少的發(fā)生并無影響。這可能是由于納入研究的患者基礎血小板計數(shù)高于100×109/L，且排除了有術后輸血的人群導致研究結果有一定的局限性。

3.3 小結與展望

本研究對象為應用利奈唑胺進行抗感染治療的肝膽外科腫瘤患者，但在臨床治療過程中，有部分患者未持續(xù)監(jiān)測相關實驗室指標，還有部分外科手術患者因基礎狀況較差或術中失血等原因有術后輸血情況被排除，研究最終納入了104 例有效病例，樣本量的限制可能使研究結果有所偏倚。此外，藥代動力學研究證實血小板減少的發(fā)生與體內利奈唑胺藥物濃度有直接相關性[27]，體內較高的利奈唑胺濃度可能與血小板減少呈正相關[28]，但本研究是回顧性研究，無法直接關注到治療過程中血小板計數(shù)與利奈唑胺血藥濃度之間的關聯(lián)。因此，未來應采取擴大樣本量，進行前瞻性血藥濃度監(jiān)測的方式，完善對利奈唑胺治療過程中血小板減少發(fā)生情況的認識，為臨床安全用藥提供更充分的證據(jù)。