何宇福 何俊冰 邵義明

1.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東東莞 523940；2.廣東省揭陽市人民醫(yī)院揭陽市醫(yī)學(xué)科研中心實(shí)驗(yàn)室，廣東揭陽 522000

類鼻疽伯克霍爾德菌（Burkholderia pseudomallei，BP）又稱為鼻疽伯克霍爾德菌，類鼻疽?。╩elioidosis，MD）由需氧型革蘭氏陰性桿菌BP 感染引起的人畜共患傳染性疾病，主要分布在東南亞和澳大利亞北部及南美洲和中美洲部分地區(qū)，并可通過經(jīng)皮接種、攝入、氣溶膠吸入等多種途徑感染[1]。MD 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，并向先前已知的流行區(qū)域蔓延[2]。該病具有非常高的致死率，在未經(jīng)治療的病例中死亡率高達(dá)95%，即使在使用抗生素后，死亡率仍＞50%[3]。MD 具有多種不同的疾病臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肺部感染、膿毒癥、皮膚和皮下組織膿腫形成等，其中以BP 性膿毒癥最為嚴(yán)重[4]。廣泛而非特異性的臨床表現(xiàn)，使其臨床診斷非常具有挑戰(zhàn)性，常導(dǎo)致疾病誤診和治療無效。目前，盡管我們對(duì)BP 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)已有顯著提升，但仍缺乏對(duì)其替代治療方案的研究，抗生素仍是最主要的治療手段[5]。然而，該菌對(duì)多種抗生素天然耐藥、常規(guī)抗生素治療方案效果欠佳，因此，亟需提高臨床工作者對(duì)MD 早期診斷和治療技術(shù)，避免誤診、漏診。本研究對(duì)BP 肺炎伴膿毒癥、壞死性淋巴結(jié)炎患者診治經(jīng)驗(yàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，74 歲，因“反復(fù)發(fā)熱1 月余”于2022 年11 月7 日就診于廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞第一醫(yī)院。1個(gè)月余前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.0℃，以夜間發(fā)作為主，伴頭痛，為陣發(fā)性悶痛，間有咳嗽、咳痰，咳少量白色黏痰，易咳出，無咯血，伴右下腹陣發(fā)性悶痛，曾就診于廣東省湛江市第一中醫(yī)醫(yī)院，行胸部CT：①左肺上葉實(shí)變影，周圍型肺癌合并感染？②左肺門、縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大。初步診斷：①周圍型肺癌？②肺炎；③2 型糖尿病。予哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染、控制血糖等治療，病情好轉(zhuǎn)后出院。但癥狀仍反復(fù)，性質(zhì)同前，2022 年11 月7 日至廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞第一醫(yī)院就診。急診查胸部CT 提示：雙肺感染性病變（圖1～2）。急診以“肺部感染”收入院，既往“2 型糖尿病”病史20 余年，不規(guī)律服用格列美脲片、胰島素等藥物控制血糖，未監(jiān)測(cè)血糖。入院體格檢查：體溫36.6℃，脈搏95 次/min，呼吸24 次/min，血壓112/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。營(yíng)養(yǎng)中等，神志清。雙肺呼吸音粗，左肺可聞及散在濕啰音，未聞及干啰音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。

圖1 患者胸部CT 平掃橫截面

圖2 患者胸部CT 血管造影橫截面

入院后輔助檢查：血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.31×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為79.40%，C 反應(yīng)蛋白197.03mg/L，降鈣素原0.327 ng/ml，隨機(jī)血糖8.1 mmol/L，空腹血糖8.39 mmol/L，糖化血紅蛋白8.9%。肝功能中谷草轉(zhuǎn)氨酶19.8 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶32.8 U/L，白蛋白27.1 g/L。尿細(xì)菌培養(yǎng)及菌落計(jì)數(shù)：棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬和腸球菌屬混合生長(zhǎng)，菌落計(jì)數(shù)100 000 CFU/ml。血細(xì)菌培養(yǎng)：BP。支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）：①涂片檢查未找到細(xì)菌、真菌和抗酸桿菌；②多次無菌采集BALF 和痰液，經(jīng)梅里埃全自動(dòng)血液培養(yǎng)儀培養(yǎng)，均顯示陽性；超聲引導(dǎo)下肺門淋巴結(jié)穿刺術(shù)，淋巴結(jié)組織細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)：BP。藥敏結(jié)果提示：對(duì)亞胺培南、米諾環(huán)素、四環(huán)素敏感，頭孢他啶中度敏感，美羅培南、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明等耐藥。

綜合上述臨床診斷為：BP 膿毒癥、BP 性肺炎、壞死性淋巴結(jié)炎、2 型糖尿病、泌尿系統(tǒng)感染。予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉每8 小時(shí)一次3 g 和鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液1 次/d 0.4 g 靜脈滴注抗感染，格列齊特緩釋片及阿卡波糖片控制血糖，護(hù)肝、補(bǔ)充白蛋白等治療。但仍反復(fù)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40.0℃，咳嗽、咳痰無明顯好轉(zhuǎn)，結(jié)合藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素方案為亞胺培南/西司他丁鈉每8 小時(shí)一次1.0 g 靜脈滴注。隨后發(fā)熱較前緩解，復(fù)查胸部CT 提示：雙肺感染性病變較前減少，左肺上葉病灶伴左肺門、縱隔多發(fā)腫大、壞死性淋巴結(jié)，增強(qiáng)掃描示病灶呈明顯強(qiáng)化，內(nèi)見血管及支氣管穿行，行電子纖維支氣管鏡檢查和超聲引導(dǎo)下肺門淋巴結(jié)穿刺病理活檢（圖3，鏡下為壞死滲出物及大量中性粒細(xì)胞），肺門淋巴結(jié)組織培養(yǎng)提示BP，復(fù)查血培養(yǎng)，仍提示BP。繼續(xù)予亞胺培南/西司他丁鈉抗感染，13 d 后多次血培養(yǎng)陰性，患者無主訴不適出院，隨訪無復(fù)發(fā)。

2 討論

MD 是一種具有雙極性染色革蘭氏陰性運(yùn)動(dòng)芽孢桿菌BP 引起的系統(tǒng)性感染，主要存在于受污染的潮濕土壤和水中，包括池塘、湖泊、河流等，對(duì)人和動(dòng)物，甚至植物產(chǎn)生影響[6]。目前，MD 仍是一種可危及生命且感染難以控制的疾病，死亡率高達(dá)10%～50%[7]。該病常見于泰國(guó)、馬來西亞、新加坡等東南亞地區(qū)和澳大利亞北部地區(qū)[4，8]，我國(guó)主要分布在海南、廣東、福建等地，以海南發(fā)病率最高[9-10]。同時(shí)，MD 發(fā)病率仍持續(xù)上升，流行區(qū)域逐步擴(kuò)大，因此，該病全球分布范圍可能更廣。據(jù)估計(jì)，全球每年發(fā)生165 000 例類鼻疽病例，死亡患者約占54%[11]。因此，需要更多地認(rèn)識(shí)并關(guān)注此類疾病。

MD 可具有一系列非特異性臨床癥狀和體征，可表現(xiàn)為化膿性腮腺炎、急性化膿性甲狀腺炎等局限性疾病，甚至導(dǎo)致肺、肝、脾、前列腺、腎、局部皮膚和皮下組織膿腫或經(jīng)血源性播散形成慢性化膿性感染等全身播散性疾病[3，12-13]。因此，BP 也被稱為“偉大的擬態(tài)者”。本例患者有嚴(yán)重肺部感染，伴膿毒癥、肺門和縱隔壞死性淋巴結(jié)炎，臨床較為罕見。這些表現(xiàn)常導(dǎo)致誤診和治療無效。有研究報(bào)道了2 例患者，1 例患者經(jīng)過有效治療后出院，而另1 例患者即使給予最大限度抗生素和支持治療后仍面臨死亡。因診斷延誤，無法盡早使用有效且敏感的抗生素，而無法改變進(jìn)展為膿毒癥，最終死亡[14-16]。面對(duì)BP 的高死亡率、固有抗生素耐藥性和非典型臨床表現(xiàn)，建立快速、準(zhǔn)確且敏感的細(xì)菌鑒定方法有助于早期診斷、有效治療和改善預(yù)后，甚至避免死亡的結(jié)局。最新研究表明，分子技術(shù)（包括16S rRNA 和groEL 基因測(cè)序）和基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜已被證實(shí)可提高鑒定該菌準(zhǔn)確性[17]。此外，一種快速、特異、敏感的重組酶聚合酶橫向流動(dòng)檢測(cè)方法也使得檢測(cè)工作流程更為精簡(jiǎn)，可用于相關(guān)分子診斷領(lǐng)域非專業(yè)人群，特別是在資源不足的情況下[18]。

MD 常影響患有一種或多種與免疫反應(yīng)改變相關(guān)疾病人群，主要危險(xiǎn)因素包括糖尿病、酒精中毒、慢性腎臟和肺部疾病、免疫抑制和疫區(qū)旅居史等[19]。Vidyalakshmi 等[20]發(fā)現(xiàn)糖尿病與該病發(fā)生存在76%的相關(guān)性。因此，糖尿病是最常見誘發(fā)因素，糖尿病患者數(shù)量增加也是患病率增加的可能原因之一。患者既往“2 型糖尿病”病史20 余年，不規(guī)律服用格列美脲片、胰島素等藥物，未監(jiān)測(cè)血糖，入院時(shí)隨機(jī)血糖達(dá)13.6 mmol/L。糖尿病患者血糖波動(dòng)易損傷機(jī)體防御機(jī)制，高血糖環(huán)境也更容易感染肝、腎和脾等實(shí)體器官膿腫[3]。此外，糖尿病急性感染期間細(xì)胞對(duì)病原菌免疫反應(yīng)遲鈍。其原因包括：①巨噬細(xì)胞吞噬和殺菌能力下降；②脂多糖誘導(dǎo)CD4+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞生成減少；③Toll 樣受體介導(dǎo)髓樣分化因子炎癥信號(hào)通路失效[2]。此外，在MD 患者中，糖尿病患者死亡率較低。與沒有其他危險(xiǎn)因素的非糖尿病患者比較，糖尿病不會(huì)改變?cè)偃朐夯蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)有其他危險(xiǎn)因素的非糖尿病患者再入院或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[21-22]。糖尿病是該病主要危險(xiǎn)因素，與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在聯(lián)系仍有待進(jìn)一步探索。MD 作為機(jī)會(huì)感染性疾病，在有更嚴(yán)重共病患者中將導(dǎo)致更差的臨床結(jié)局[22]，所以仍需嚴(yán)格控制血糖，避免血糖產(chǎn)生較大波動(dòng)。

目前，抗生素仍是MD 最有效的治療方案，但該菌對(duì)一些抗菌藥物具有潛在耐藥性，病死率可能＞70%[11，23]。臨床治療分為急性期和根治期，桑福德抗微生物治療指南建議[24]，首選頭孢他啶30～50 mg/kg 或亞胺培南20 mg/kg 每8 小時(shí)一次靜脈滴注，療程至少10 d。隨后口服治療推薦甲氧芐啶-磺胺甲惡唑5 mg/kg 聯(lián)合多西環(huán)素2 mg/kg，2 次/d，維持3 個(gè)月。急性期一線治療建議予靜脈注射頭孢他啶和或碳青霉烯類藥物至少10～14 d，然后口服甲氧芐啶-磺胺甲惡唑和/或多西環(huán)素藥物12～20 周根治。對(duì)于不能耐受或年齡、妊娠等禁忌患者，可選阿莫西林克拉維酸治療[25-28]。當(dāng)合并其他部位組織和器官膿腫形成時(shí)，需長(zhǎng)期使用強(qiáng)力廣譜抗生素，但需特別注意易誘發(fā)真菌等機(jī)會(huì)性病原菌感染。此外，糖尿病不僅是MD 主要誘發(fā)因素，也是導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)重要原因，在體內(nèi)經(jīng)藥物治療后癥狀雖已得到控制，但仍有可能處在靜止期，當(dāng)老年患者免疫力低下，血糖控制不佳或遇到其他誘發(fā)因素時(shí)，易導(dǎo)致復(fù)發(fā)甚至加重病情。因此，BP 作為胞內(nèi)菌需較長(zhǎng)時(shí)間規(guī)范治療，并積極控制血糖。

總之，MD 仍是一種非常具有挑戰(zhàn)性的感染性疾病，面對(duì)高復(fù)發(fā)率和死亡率，以及實(shí)際發(fā)病率和分布可能被大大低估的情況下，仍需更多地去研發(fā)新的治療方法，如抗生素、疫苗等其他替代療法，根除并降低細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)，建立更完善的微生物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療并改善患者預(yù)后。