溫 強，王任飛，黃 蕤，張越倫，林巖松，中國臨床腫瘤學會核醫(yī)學專家委員會

1吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院核醫(yī)學科，長春 130033 2同濟大學附屬第十人民醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 200072 3四川大學華西醫(yī)院核醫(yī)學科，成都 610041 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院 4醫(yī)學科學研究中心 5核醫(yī)學科，北京 100730

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，我國甲狀腺癌發(fā)病率為14.65/10萬，居女性新發(fā)癌癥的第4位，女性15～59歲年齡組的第2位[1]。分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)占甲狀腺癌90%以上，由甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer，PTC)、甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC)和嗜酸細胞腫瘤3種類型組成，因其仍具有甲狀腺濾泡上皮細胞的部分生理功能，故可攝取131I從而達到治療目的。此類患者經(jīng)規(guī)范化的手術(shù)、131I治療和促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療后多數(shù)預后良好，但仍有約20%的DTC患者出現(xiàn)了遠處轉(zhuǎn)移。其中約1/3在治療中或自然病程中病灶逐漸喪失攝碘功能，呈現(xiàn)碘難治狀態(tài)，而成為碘難治性分化型甲狀腺癌(radioiodine refractory-differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC)[2-3]。與仍具有較好攝碘功能的DTC患者相比，RAIR-DTC患者的生存期明顯縮短，平均總生存期約為3～5年，10年生存率約為10%，成為DTC臨床治療關(guān)注的焦點[4-5]。目前，國內(nèi)外關(guān)于RAIR-DTC的界定、臨床評估、治療方案及隨訪管理等諸多重要臨床問題仍未達成一致建議。近年來，多項RAIR-DTC靶向治療臨床試驗及多學科綜合治療證據(jù)不斷涌現(xiàn)，尤其是基于中國人群的循證醫(yī)學證據(jù)，將為我國RAIR-DTC診治提供更多參考。在DTC臨床診治過程中，RAIR-DTC的精準診療是重要環(huán)節(jié)，因此有必要根據(jù)我國現(xiàn)狀，進一步規(guī)范RAIR-DTC的診治及管理?！兜怆y治性分化型甲狀腺癌的診治管理指南》將結(jié)合國內(nèi)外最新循證醫(yī)學證據(jù)，以及核醫(yī)學、外科學、腫瘤學、內(nèi)科學、影像學、放射治療學、病理學等多學科專家團隊的指導意見，針對RAIR-DTC的界定、判斷、臨床診療及隨診方案等內(nèi)容給出相應建議和推薦方案。

1 指南制訂方法

《碘難治性分化型甲狀腺癌的診治管理指南》的制訂將參考美國醫(yī)學研究所(Institute of Medicine，IOM)對于臨床實踐指南的最新定義，嚴格遵循世界衛(wèi)生組織關(guān)于標準指南制定方法學的相關(guān)內(nèi)容，證據(jù)篩選、質(zhì)量評估及推薦意見的產(chǎn)生參考推薦的分級、評估、制定與評價 (Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluations，GRADE)方法，定性研究證據(jù)采用CERQual (Confidence in the Evidence from Reviews of Qualitative Research)評價方法，并采用指南研究與評價工具第二版(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ)及國際實踐指南報告規(guī)范(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT)進行報告。因其將作為中國臨床腫瘤學會 (Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)系列指南推出，故也將兼顧到CSCO指南的證據(jù)評價[6-11]。指南已在國際實踐指南注冊平臺(www.guidelines-registry.cn)完成注冊并支持查閱，注冊號為IPGRP-2022CN215。

1.1 指南發(fā)起單位

本指南于2021年12月由CSCO核醫(yī)學專家委員會發(fā)起，來自全國33家醫(yī)院的51名多學科專家共同參與，并由具有循證醫(yī)學和指南制定方法學專業(yè)背景的人員全程指導。

1.2 成立指南工作組

1.2.1 指南指導委員會

本指南的指導委員會由來自8個不同學科的9名專家組成。主要工作內(nèi)容包括：(1)確定指南應用范圍；(2)組織成立指南制訂小組和評審小組；(3)籌辦指南相關(guān)會議、論壇；(4)核準指南計劃書；(5)審核臨床問題、證據(jù)質(zhì)量評估及評審意見；(6)審核利益聲明表；(7)監(jiān)管指南形成、審定推薦意見及批準指南發(fā)布。

1.2.2 指南制訂小組

本指南的制訂小組由來自多個學科的32名專家共同組成，包括15名核醫(yī)學專家、4名外科學專家、2名內(nèi)分泌學專家、3名腫瘤學專家、4名超聲影像診斷學專家、2名放射治療學專家、1名病理學專家及1名循證醫(yī)學專家。主要工作內(nèi)容包括：(1)撰寫指南計劃書初稿；(2)初步構(gòu)建臨床問題；(3)證據(jù)篩選和系統(tǒng)評價；(4)依據(jù)德爾菲法編制推薦意見；(5)撰寫指南初稿；(6)外審后發(fā)布。

1.2.3 指南秘書組

本指南的秘書組由10名成員組成，主要任務：(1)記錄指南制訂的全過程；(2)協(xié)助指南工作組中其他小組完善指南相關(guān)事宜。

1.2.4 指南評審小組

本指南的評審小組由21名專家構(gòu)成，共涉及8個臨床專業(yè)，其中包括9名核醫(yī)學專家、5名外科學專家、2名影像學專家、1名內(nèi)分泌學專家、1名病理學專家、1名放射治療學專家、1名腫瘤內(nèi)科學專家、1名循證醫(yī)學專家。評審小組成員雖不直接參與指南制訂，但在指南推薦意見達成共識后，將交由指南評審小組進行意見反饋，而后由指南指導委員會對其意見進行最終審定。

1.3 利益沖突聲明與處理

指南各組成員在正式入組進行相關(guān)工作前，均先填寫利益聲明表，以申明可能存在的利益關(guān)系，并在指南中公開發(fā)表聲明。本指南未接受任何醫(yī)藥企業(yè)基金資助，由中央高水平醫(yī)院臨床科研專項基金(2022-PUMCH-B-072)提供資金支持。資助方不參與指南具體制訂工作，也不對指南最終內(nèi)容和發(fā)布進行審核。

1.4 指南的目的和應用范圍

1.4.1 目的

本指南遵循高質(zhì)量臨床循證醫(yī)學證據(jù)制訂，其主要目的是為臨床醫(yī)生提供指導性意見，以規(guī)范RAIR-DTC相關(guān)臨床診療工作、提高患者診治質(zhì)量。具體包括：(1)為RAIR-DTC患者的臨床診治提供推薦建議；(2)制訂科學的診治評價標準；(3)制訂系統(tǒng)的循證醫(yī)學實踐方案；(4)對相關(guān)醫(yī)護人員進行規(guī)范化指導；(5)促進不同層級醫(yī)療機構(gòu)對RAIR-DTC患者實現(xiàn)同質(zhì)化診療。

臨床醫(yī)護人員在參考本指南相關(guān)診療方案的同時，應與患者和/或其家屬、監(jiān)護人進行充分溝通、協(xié)商，同時還需考慮每例患者的具體情況，最終制訂合理的個體化治療方案。

1.4.2 應用范圍

本指南指導委員會將對RAIR-DTC患者的診療管理范圍達成共識，包括：RAIR-DTC的界定、分子機制、預測與診斷、綜合處置及隨診管理4個部分。涵蓋的臨床問題主要涉及RAIR-DTC的診斷、治療前綜合臨床評估、隨診監(jiān)測、局部治療、系統(tǒng)治療、治療監(jiān)測及隨訪管理等全方位的RAIR-DTC診治管理。

1.4.3 使用者與目標人群

本指南可供以下人員使用：各層級醫(yī)療機構(gòu)的核醫(yī)學、外科學、腫瘤學、內(nèi)科學及診斷學等多學科可能涉及RAIR-DTC診治的醫(yī)護工作者。目標人群為RAIR-DTC患者。

1.5 臨床問題的構(gòu)建

本指南制定小組將總結(jié)診治中常遇到的臨床疑問，并參考相關(guān)指南、系統(tǒng)評價和專家共識，初步提出一系列結(jié)構(gòu)化的臨床問題，并發(fā)放問卷調(diào)查表對臨床醫(yī)護人員關(guān)心的問題進行調(diào)研及補充，最終制定臨床問題重要性評分量表[12]。在構(gòu)建臨床問題時，調(diào)查對象為具有多年甲狀腺癌臨床診治工作經(jīng)驗的醫(yī)護人員(主要為CSCO核醫(yī)學專家委員會及甲狀腺癌專家委員會委員)，并按照Likert 3級量表對相應臨床問題的重要性給予量化評價。

1.6 證據(jù)檢索與篩選

1.6.1 納入與排除標準

納入標準：(1)研究對象為RAIR-DTC患者，年齡不限；(2)干預及對照措施不限；(3)結(jié)局指標不限；(4)文獻類型：優(yōu)先納入臨床實踐指南、專家共識、高質(zhì)量系統(tǒng)評價或高質(zhì)量隨機對照試驗，如缺少高質(zhì)量二次研究或原始研究，則考慮納入其他系統(tǒng)綜述、隨機對照試驗、高質(zhì)量觀察性研究等原始研究文獻。

排除標準：(1)未行131I治療的晚期DTC患者；(2)研究內(nèi)容與需解決的臨床問題無關(guān)文獻；(3)重復發(fā)表文獻；(4)非最新版本的指南、專家共識；(5)指南或共識的編寫計劃書。

1.6.2 數(shù)據(jù)來源及檢索策略

數(shù)據(jù)庫檢索范圍：PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials.gov、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺等中英文數(shù)據(jù)庫及國際指南聯(lián)盟、英國國家臨床醫(yī)學研究所、ACP Journal Club。原始研究的檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2023年6月；指南、共識及系統(tǒng)評價的檢索時限為近3年，并對其重要參考文獻進行追溯補充檢索。中英文檢索詞由“碘難治性分化型甲狀腺癌”“機制”“診斷”“治療”“管理”和研究設(shè)計類型的主題詞結(jié)合自由詞組成。

1.6.3 證據(jù)預篩選及數(shù)據(jù)提取

根據(jù)上述納入標準，通過研讀文章題目、摘要和全文內(nèi)容后進行系統(tǒng)篩選，確定最終納入研究的文獻，并根據(jù)預先設(shè)定的數(shù)據(jù)采集表提取納入研究的詳細信息。以上過程如出現(xiàn)分歧，則通過討論解決或增加另一名研究者共同商討確定。

1.6.4 證據(jù)方法學評價及篩選

采用AMSTAR2量表(針對系統(tǒng)性綜述)、Cochrane偏倚風險評估量表(針對隨機對照試驗)、NOS量表(針對隊列研究或病例對照研究)對預篩選的文獻進行方法學質(zhì)量評價[13-15]。由2名研究者背對背獨立評價，若評價意見出現(xiàn)分歧，則討論解決或咨詢經(jīng)驗豐富的第三名研究者以明確。

若針對某個臨床問題，近3年內(nèi)已有系統(tǒng)評價的AMSTAR評分為9～11分，原始研究偏倚風險較小且原始研究結(jié)果較為一致時，將直接使用該系統(tǒng)評價提供的證據(jù)。其他情況下，將綜合是否已有系統(tǒng)評價、證據(jù)偏倚風險、已有證據(jù)與研究問題的匹配程度、結(jié)果精確性、異質(zhì)性等因素判斷是否需進一步開展針對臨床問題的系統(tǒng)評價。若缺少高水平原始研究證據(jù)，則將繼續(xù)尋找其他來源的證據(jù)。證據(jù)檢索整體思路見圖1。

圖1 證據(jù)檢索整體思路

1.7 證據(jù)體系質(zhì)量評價

1.7.1 定性系統(tǒng)評價

對于RAIR-DTC診治相關(guān)證據(jù)，采用CERQual評價方法進行定性系統(tǒng)質(zhì)量評價。所有系統(tǒng)質(zhì)量評價的初始證據(jù)質(zhì)量水平開始均默認為是高等級的，然后根據(jù)導致證據(jù)質(zhì)量降低的4個因素(包括方法上的局限性、結(jié)論的一致性、數(shù)據(jù)的充分性、數(shù)據(jù)的相關(guān)性)對初始證據(jù)的默認等級進行降級，通過綜合分析評價結(jié)果，最終將所有選用的證據(jù)等級劃分為高、中、低、極低4個等級。

1.7.2 定量系統(tǒng)評價

證據(jù)體系質(zhì)量的量化系統(tǒng)評價參照 GRADE 評價方法進行。對選用的解答相關(guān)臨床問題的研究證據(jù)，首先進行初始質(zhì)量等級劃分，例如，采用隨機對照試驗的臨床研究證據(jù)劃分為高質(zhì)量，觀察性管理研究證據(jù)則劃分為低質(zhì)量；隨后根據(jù)導致證據(jù)質(zhì)量等級降低的5個因素(包括研究設(shè)計/執(zhí)行的局限性、證據(jù)的間接性、結(jié)果的不一致性、結(jié)果的不精確性以及存在發(fā)表偏倚)以及證據(jù)質(zhì)量等級提升的3個因素(包括大效應量、劑量-效應梯度以及合理的混雜因素)對初始質(zhì)量等級重新進行調(diào)整，劃分為高、中、低和極低4個等級。指南秘書組將以證據(jù)總結(jié)表的形式呈現(xiàn)最終結(jié)果。

1.8 推薦意見的形成

本指南制訂小組將基于上述GRADE評價原則，平衡證據(jù)質(zhì)量的利弊，組織兩輪德爾菲法以達成共識，最終形成推薦意見。共識達成的原則為：如超過50%的專家選擇“2”，且超過70%的專家選擇“2”或“1”，則該推薦意見達成共識，且推薦強度為“強”；如超過50%的專家選擇“2”或“1”，且低于20%的專家選擇“-2”或“-1”，則該推薦意見亦可達成共識，推薦強度為“弱”；其余情況均視為該共識未能達成，推薦意見進入下一輪投票。對于指南中無協(xié)商一致意見且必須提出建議的問題，則由指南指導委員會進一步商討，并參考投票結(jié)果分析確定最終的推薦意見[6]。指南指導委員會對所有達成共識的推薦意見進行審核。

1.9 推薦意見的同行評審

在公開發(fā)布指南推薦意見前，將交由8個學科方向的21名專家組成的評審專家小組審閱并反饋意見，從贊同程度、表達清晰度和臨床可行性3個方面進行審定，并填寫相應改進意見及建議。反饋的意見及建議由指南秘書組進行記錄、總結(jié)、整理，并參考指南制訂組專家建議對推薦意見進行修訂。然后，指南指導委員會對最終修訂稿進行評閱，并根據(jù)反饋對建議和指導意見全文進行改進，再就指導意見的最終版本提出建議。

1.10 指南的形成、發(fā)表與更新

指南的形成、發(fā)表與更新將遵照RIGHT標準嚴格、系統(tǒng)、透明地進行[16]。本指南全文將在計劃書發(fā)表1～2年內(nèi)以中英文形式在期刊發(fā)表，且計劃每2～3年對指南更新一次。指南更新需滿足以下幾點：(1)推薦意見無變化，但有新的證據(jù)表明樣本規(guī)模較之前更大或質(zhì)量更高；(2)推薦意見有改變，新的高質(zhì)量證據(jù)不支持指南的已有推薦意見或已有推薦意見的安全性、目標人群等發(fā)生變化。

1.11 指南的傳播與實施

指南將以期刊、手冊或其他形式公開出版，可提供全文免費下載，并通過制作標準幻燈課件、錄制解讀視頻等形式在期刊、媒體、CSCO平臺以及國內(nèi)外甲狀腺/腫瘤相關(guān)會議上進行傳播推廣。各地區(qū)核醫(yī)學專業(yè)委員會及甲狀腺專業(yè)學組組織相關(guān)專業(yè)醫(yī)護人員進行培訓學習。

2 指南意義與價值

RAID-DTC病情進展迅速，是臨床診治的難點。2019年，CSCO甲狀腺癌專家委員會編寫了《碘難治性甲狀腺癌的診治管理共識(2019年版)》，該共識是我國首部針對RAID-DTC的臨床指導性文件，基于當時的循證醫(yī)學證據(jù)，強調(diào)了血清學及影像學對該病的診斷意義，并針對后續(xù)局部及全身系統(tǒng)治療提供了7條推薦意見及臨床決策路徑圖，促進了本領(lǐng)域醫(yī)護人員診療規(guī)范化。

近年來，分子生物學技術(shù)在甲狀腺癌領(lǐng)域的深化探索，推動了基于分子特征精準診療在本領(lǐng)域的應用。2022年，世界衛(wèi)生組織針對甲狀腺腫瘤的分類作出了重要創(chuàng)新性更新，以細胞起源作為新分類的框架基礎(chǔ)，并以組織學和分子特征來定義腫瘤類別與亞型。國內(nèi)外多項靶向藥物臨床試驗數(shù)據(jù)陸續(xù)發(fā)表[17-23]，為患者提供了更加多樣化的用藥選擇，同時也帶來了新的困惑與挑戰(zhàn)，比如治療時機把握、一線藥物的選擇、前線耐藥后的二線治療等問題。

《碘難治性分化型甲狀腺癌的診治管理指南》將基于當前國內(nèi)外最新循證醫(yī)學證據(jù)，參考指南方法學標準[24]構(gòu)建更加科學、準確的臨床問題，最終形成具有針對性的合理推薦意見，以強化本領(lǐng)域醫(yī)護人員對RAIR-DTC精準診療的認識并形成臨床處置規(guī)范。