劉清揚，劉 鑫，王少紅，尚俊美，唐 彥，張 波

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730

罕見病是一類患病人數(shù)少、發(fā)病率低的疾病，具有種類多、遺傳為主、診斷難、病情重、可治性低、治療費用昂貴等特點[1]。據(jù)文獻(xiàn)報道，約80%的罕見病為遺傳疾病，約50%～60%的罕見病為兒童疾病[2]，罕見病為患者的生活和國家醫(yī)療費用支出帶來了沉重負(fù)擔(dān)。近年來，國家高度關(guān)注罕見病用藥，從藥物研發(fā)、注冊、定價與報銷、供應(yīng)、監(jiān)管等方面均制定了相關(guān)政策，鼓勵與支持罕見病用藥[3]。2018年5月，我國公布了《第一批罕見病目錄》后[4]，相繼發(fā)布《第一批罕見病目錄釋義》[5]、《罕見病診療指南(2019版)》[6]等指導(dǎo)罕見病的臨床診療規(guī)范，并推進(jìn)罕見病病例登記注冊制度[7]及全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)[8]的建立。此外，國家衛(wèi)生健康委公布了國家罕見病醫(yī)學(xué)中心的設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)[9]。

罕見病治療手段有限，藥物治療是其重要的治療方式。孤兒藥是指用于預(yù)防、診斷和治療罕見病的藥物[1]，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)等通過孤兒藥資格認(rèn)定的方式，激勵和加速孤兒藥獲批上市用于罕見病的治療[10]。近年來，《第一批罕見病目錄釋義》[5]和《罕見病診療指南(2019版)》[6]等的編寫，梳理了罕見病相關(guān)治療藥物，為罕見病的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化治療提供了參考。然而，目前我國尚無罕見病的明確定義，僅發(fā)布了罕見病目錄釋義，也無孤兒藥資格認(rèn)定相關(guān)政策，導(dǎo)致評價罕見病治療藥物可及性的不同研究和數(shù)據(jù)報道存在較大差異。本研究以美國FDA和EMA獲批上市的孤兒藥及我國藥品說明書適應(yīng)證批準(zhǔn)用于罕見病治療的藥物為標(biāo)準(zhǔn)，梳理《第一批罕見病目錄》中的罕見病治療藥物，并分析其可及性，完善和更新我國罕見病藥物治療現(xiàn)狀，為罕見病藥物治療的管理和研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

本研究以《第一批罕見病目錄》中的疾病為參考，研究對象為《第一批罕見病目錄》疾病在美國FDA、EMA獲批上市且在我國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)獲得批準(zhǔn)文號的孤兒藥，以及我國藥品說明書適應(yīng)證批準(zhǔn)用于治療《第一批罕見病目錄》疾病的藥物。

1.2 方法

(1)梳理《第一批罕見病目錄》疾病的國內(nèi)外治療藥物。國外藥物：檢索在美國FDA[11]和EMA[12]獲得孤兒藥資格認(rèn)定的藥物目錄；檢索時間范圍：美國FDA自1983年1月1日起，EMA自數(shù)據(jù)庫建立起，截至?xí)r間為2022年12月31日。提取上述孤兒藥在美國FDA(狀態(tài)為Designated/Approved)和人類醫(yī)學(xué)歐洲公眾評估報告(Human Medicine European Public Assessment Report，EPAR)獲批罕見病適應(yīng)證上市的藥品。因國內(nèi)尚無孤兒藥目錄或數(shù)據(jù)庫，故通過“藥智網(wǎng)”“用藥助手”等工具，檢索我國藥品說明書適應(yīng)證批準(zhǔn)用于罕見病治療的藥物，獲得罕見病治療藥物目錄。

(2)對罕見病藥物的可及性進(jìn)行分析。檢索國外已獲批罕見病適應(yīng)證上市的孤兒藥在我國NMPA[13]獲得批準(zhǔn)文號的情況(截至2022年12月31日)，分析國內(nèi)外罕見病藥物的可及性差異。對于NMPA已有批準(zhǔn)文號的藥品，記錄其是否具有國產(chǎn)藥品文號和/或進(jìn)口藥品文號，分析罕見病藥物在我國的國產(chǎn)化情況。通過NMPA藥品審評中心網(wǎng)站公布的三批臨床急需境外新藥名單，檢索上述藥物是否具有“臨床急需境外新藥”身份[14-16]。通過2023年3月1日實施的國家基本醫(yī)療保險目錄[17]檢索上述已具有NMPA批準(zhǔn)文號的罕見病藥物是否納入國家醫(yī)保目錄及報銷范圍，分析其在我國用于罕見病治療的醫(yī)保覆蓋情況。

信息檢索、梳理和統(tǒng)計分析工作均由雙人核對完成，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究采用描述性統(tǒng)計學(xué)方法，通過頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))對罕見病種類、罕見病藥物種類及藥物劑型數(shù)量等計數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計描述。

2 結(jié)果

2.1 罕見病的藥物治療現(xiàn)狀

《第一批罕見病目錄》共納入121種罕見病，對其治療藥物進(jìn)行分析。在美國FDA，共55種(45.5%，55/121)罕見病具有至少1種孤兒藥獲批相關(guān)適應(yīng)證上市；在EMA，共27種(22.3%，27/121)罕見病具有至少1種孤兒藥獲批上市；在FDA和EMA，仍有24種罕見病尚無獲得孤兒藥資格認(rèn)定的治療藥物，27種罕見病具有孤兒藥資格認(rèn)定的治療藥物但均未獲批罕見病適應(yīng)證上市，合計共51種罕見病均無獲批上市的治療藥物。在我國，44種罕見病具有孤兒藥(已在美國FDA上市)并取得NMPA批準(zhǔn)文號，26種罕見病具有孤兒藥(已在EMA上市)并取得NMPA批準(zhǔn)文號，合計共48種罕見病(39.7%，48/121)國外上市的孤兒藥在國內(nèi)可及。檢索我國藥品說明書，43種(35.5%，43/121)罕見病具有至少1種可治療性藥物。以上共53種(43.8%，53/121)罕見病在國內(nèi)具有治療藥物。

仍有11種罕見病的孤兒藥在美國FDA和/或EMA已上市，而在我國尚未獲得NMPA批準(zhǔn)文號。以下6種罕見病在美國FDA和EMA均有上市的孤兒藥而我國尚無：低堿性磷酸酶血癥、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥、卟啉病、嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥；以下3種罕見病在美國FDA有上市的孤兒藥而我國尚無：溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良；以下2種罕見病在EMA有上市的孤兒藥而我國尚無：異戊酸血癥、視網(wǎng)膜色素變性。

此外，以下5種罕見病在美國FDA和EMA均無上市的孤兒藥，而我國則有相應(yīng)的治療藥物(藥品說明書批準(zhǔn)用于其治療)：先天性腎上腺發(fā)育不良、帕金森病(青年型、早發(fā)型)、原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷、谷固醇血癥、X-連鎖無丙種球蛋白血癥。

2.2 罕見病相關(guān)治療藥物

對于《第一批罕見病目錄》疾病，在美國FDA和EMA獲批上市的孤兒藥中(包含在美國FDA上市的74種孤兒藥和在EMA上市的36種孤兒藥)，共80種至少1種劑型獲得NMPA批準(zhǔn)文號。此外，我國藥品說明書已批準(zhǔn)93種藥物用于罕見病的治療，其中39種(41.9%，39/93)藥物在美國FDA或EMA尚未獲批罕見病孤兒藥上市。通過文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)匯總，《第一批罕見病目錄》的罕見病治療藥物共116種，其中22種為臨床急需境外新藥，詳見表1。

表1 《第一批罕見病目錄》的罕見病治療藥物

2.3 罕見病藥物可及性分析

2.3.1 罕見病藥物批準(zhǔn)文號情況

在我國，《第一批罕見病目錄》的罕見病治療藥物共116種，其中33種(28.4%，33/116)藥物僅有國產(chǎn)批準(zhǔn)文號的藥品劑型，57種(49.1%，57/116)藥物僅有進(jìn)口批準(zhǔn)文號的藥品劑型，26種(22.4%，26/116)藥物同時具有國產(chǎn)和進(jìn)口批準(zhǔn)文號的藥品劑型。共59種藥物具有至少1種國產(chǎn)批準(zhǔn)文號的藥品劑型，覆蓋36種罕見病；17種罕見病目前尚無國產(chǎn)批準(zhǔn)文號的藥品劑型，仍完全依賴進(jìn)口。

上述116種罕見病藥物現(xiàn)共有185種藥品劑型，其中89種(48.1%，89/185)藥品劑型僅有國產(chǎn)批準(zhǔn)文號，68種(36.8%，68/185)藥品劑型僅有進(jìn)口批準(zhǔn)文號，28種(15.1%，28/185)藥品劑型同時具有國產(chǎn)和進(jìn)口批準(zhǔn)文號。

2.3.2 罕見病藥物國家醫(yī)保目錄納入情況

從藥物角度分析，截至2023年3月1日實施的國家醫(yī)保目錄，共69種(59.5%，69/116)藥物具有至少1種藥品劑型可用于罕見病治療，已納入國家醫(yī)保目錄且在報銷范圍內(nèi)；12種(10.3%，12/116)藥物已納入國家醫(yī)保目錄但均不在報銷范圍內(nèi)(用于治療任何一種罕見病)；35種(30.2%，35/116)藥物未納入國家醫(yī)保目錄。

從疾病角度分析，29種(54.7%，29/53)罕見病具有至少1種藥物納入國家醫(yī)保目錄且在報銷范圍內(nèi)；11種(20.8%，11/53)罕見病有部分藥物納入國家醫(yī)保目錄，但限定的報銷適應(yīng)證中未覆蓋這些疾病；13種(24.5%，13/53)罕見病的全部治療藥物均未納入國家醫(yī)保目錄。

由于存在1種罕見病藥物可同時治療多種罕見病的情形，上述罕見病藥物的不同藥品劑型用于治療《第一批罕見病目錄》的罕見病包括216種情形：115種(53.2%，115/216)藥物納入國家醫(yī)保目錄并在報銷范圍內(nèi)，包含醫(yī)保甲類40種、醫(yī)保乙類75種；40種(18.5%，40/216)雖納入國家醫(yī)保目錄，但治療罕見病不屬于醫(yī)保報銷范圍；61種(28.2%，61/216)未納入國家醫(yī)保目錄。

2018年國家醫(yī)療保障局正式成立以來，國家醫(yī)保目錄每年均進(jìn)行修訂，現(xiàn)對2019—2022年國家醫(yī)保目錄新增《第一批罕見病目錄》的罕見病藥物進(jìn)行梳理，詳見表2。

表2 2019—2022年國家醫(yī)保目錄新增《第一批罕見病目錄》的罕見病藥物

3 討論

目前，我國48種罕見病具有孤兒藥(已在美國FDA或EMA獲批罕見病適應(yīng)證上市)且已獲得NMPA批準(zhǔn)文號，相較于2019年，新增了28種罕見病[1]；在美國FDA和EMA獲批上市的孤兒藥，分別有74種和36種獲得NMPA批準(zhǔn)文號，相較于2019年(分別有27種和8種在中國上市)[1]，罕見病藥物在我國的可及性顯著提高，我國與美國FDA和EMA在罕見病藥物可及性方面的差距逐漸縮小。但仍存在罕見病“境外有藥，境內(nèi)未批準(zhǔn)”的現(xiàn)狀，目前《第一批罕見病目錄》中的11種罕見病在美國FDA或EMA具有獲批上市的孤兒藥，而我國暫無上述藥物的批準(zhǔn)文號。針對“境外有藥，境內(nèi)未批準(zhǔn)”的藥物，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心先后公布了三批臨床急需境外新藥名單，36種藥物可用于《第一批罕見病目錄》的疾病治療。截至2023年3月，已有22種藥物在我國上市，覆蓋16種罕見病，與2020年11月的統(tǒng)計數(shù)據(jù)[2]相比，新增了9個品種。對于米托坦、氯巴占、依庫珠單抗等藥物，北京協(xié)和醫(yī)院采取“罕見病藥物一次性進(jìn)口”“拓展性同情使用臨床試驗用藥”、開設(shè)急需用藥“綠色通道”等方式，最大程度滿足罕見病患者的治療需求。

獲得NMPA批準(zhǔn)文號的罕見病藥物，其中50.9%(59/116)具有至少1種藥品劑型獲國產(chǎn)批準(zhǔn)文號，相較于2019年的48.1%(13/27)有所增加，國產(chǎn)化藥品的占比提高。然而，目前仍存在罕見病藥物“境內(nèi)批準(zhǔn)，但難于獲得”的現(xiàn)狀，如國內(nèi)暫無用于治療血友病的去氨加壓素鼻噴劑型，暫無用于治療肺囊性纖維化的妥布霉素、氨曲南和甘露醇等吸入劑型，以及暫無治療鐮刀型細(xì)胞貧血病的L-谷氨酰胺較高劑量的口服劑型等。

近年來，國家和政府部門大力推進(jìn)罕見病用藥工作，自2019年至今國家醫(yī)保目錄共進(jìn)行了4次修訂、新增18種罕見病藥物。2022年，我國針對罕見病用藥開通了單獨申報渠道，以支持其優(yōu)先進(jìn)入醫(yī)保目錄，在很大程度上提高了罕見病患者治療的可及性與可負(fù)擔(dān)性。截至2023年3月1日，共69種罕見病藥物納入國家醫(yī)保目錄并在報銷范圍內(nèi)，覆蓋29種罕見病，與《中國罕見病藥物可及性報告(2019)》[18]的統(tǒng)計數(shù)據(jù)相比，新增了11種罕見病的40種治療藥物。但我國的罕見病醫(yī)療保障體系仍不健全，高值類罕見病藥品保障還不夠充分，仍存在“境內(nèi)有藥，醫(yī)療保障不足，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重”的現(xiàn)狀。目前，仍有24種罕見病的治療藥物均未被國家醫(yī)保目錄報銷范圍覆蓋，47種罕見病藥物未納入醫(yī)保目錄，其中涉及諸多高值類藥物。如依庫珠單抗，美國FDA或EMA已批準(zhǔn)其用于非典型溶血性尿毒癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、全身型重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎等多種罕見病的治療，年治療費用超過200萬元。

4 小結(jié)

本研究首次以美國FDA和EMA獲批罕見病適應(yīng)證上市的孤兒藥及我國藥品說明書適應(yīng)證批準(zhǔn)用于罕見病治療的藥物作為參考，梳理我國《第一批罕見病目錄》的罕見病治療藥物。同時，既橫向比較了罕見病藥物在國內(nèi)外的可及性差異，以及上述藥物在我國的本土化生產(chǎn)情況、國家醫(yī)保目錄覆蓋情況，又縱向比較了上述內(nèi)容相較于《第一批罕見病目錄》發(fā)布時的發(fā)展變化情況。《第一批罕見病目錄》發(fā)布以來，國內(nèi)罕見病治療藥物可及性持續(xù)提高，國內(nèi)自主生產(chǎn)的藥物品種不斷增加，越來越多的藥物納入國家醫(yī)保報銷范圍，將滿足罕見病患者的治療需要。