張 垚,趙成俊,任 賓,杜 磊,馬倩源
青海大學(xué)附屬醫(yī)院 1肝膽胰外科 3病理科,西寧 810001 2青海省包蟲病研究重點實驗室,西寧 810001
原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率、腫瘤相關(guān)死亡率分別居全球惡性腫瘤排行榜的第6位和第2位,具有較高的疾病負(fù)擔(dān)[1]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)在PLC中占比約75%~85%,是PLC最主要的組織學(xué)亞型[2]。根治性肝切除術(shù)是HCC患者首選的治療方法,可最大程度提高其臨床獲益[3],但部分病例預(yù)后仍不理想,包括發(fā)生肝切除術(shù)后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure,PHLF)、術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、死亡等,尤其PHLF是肝切除術(shù)后死亡的主要原因,其發(fā)生率約為1.2%~32%,死亡率為14%[4-5],術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[6]。故完善術(shù)前肝功能評估,嚴(yán)格篩選病例并通過適宜的預(yù)后評價系統(tǒng)早期識別出預(yù)后不良的高危人群,對于臨床制定最佳診療決策具有重要意義。本文將系統(tǒng)性闡述經(jīng)典肝功能評分Child-Pugh分級和終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD),以及白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin,ALBI)評分、血小板-白蛋白-膽紅素(platelet-albumin-bilirubin,PALBI)評分和格拉斯哥預(yù)后評分(Glasgow prognostic score,GPS)等新型肝功能評分在HCC患者接受根治性肝切除術(shù)后臨床預(yù)后評估中的應(yīng)用價值及其局限性,并對新型預(yù)測模型的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床提供借鑒。
Child-Pugh分級是1973年由Pugh提出基于酒精性肝硬化患者臨床數(shù)據(jù)建立的肝硬化嚴(yán)重程度評估方法,其包括血清膽紅素、血漿白蛋白、凝血酶原時間、腹水、肝性腦病5項參數(shù),每項評分范圍為1~3分,總分越高表示肝功能越差,其中5~6分為A級,7~9分為B級,≥10分為C級。此肝功能評估方法具有快速、簡單方便的特點,主要用于HCC臨床分期并可指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后評估,國內(nèi)診療指南推薦Child-Pugh A級、ICG-15(吲哚菁綠15 min滯留率)<30%為肝病患者實施外科手術(shù)的必要條件[7]。Zhou等[8]對672例行根治性肝切除術(shù)的Child-Pugh A級HCC患者分析后發(fā)現(xiàn),術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為30.4%(其中PHLF約占9.4%),術(shù)后3個月內(nèi)12例患者死亡(其中11例死于PHLF相關(guān)原因)。一項納入357例HCC患者的回顧性隊列研究[9]將B級患者分為B1級(Child-Pugh 8~9分)和B2級(Child-Pugh 7分),結(jié)果顯示B1級并發(fā)癥發(fā)生率(26%)明顯高于B2級(9.6%),但B2級和A級(Child-Pugh 5~6分)的并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)(9.6%比8.2%)。雖然Child-Pugh分級可影響無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival,RFS),但相同Child-Pugh分級患者的預(yù)后可能差異極大。這與該評分存在多方面局限性相關(guān):(1)肝性腦病和腹水的評估主觀性較強(qiáng),尤其目前對腹水的判斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[10];(2)白蛋白易受人為因素的影響,如輸注白蛋白可快速提升血清白蛋白水平;(3)每項參數(shù)的賦分權(quán)重均相同,分級不夠精確,不同病因或相同分級患者的病情可能存在較大差異,以致生存期不同。
2000年Malinchoc等[11]開發(fā)了MELD評分,以預(yù)測終末期肝病行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)后死亡風(fēng)險,經(jīng)驗證可預(yù)測終末期肝病患者的臨床結(jié)局,其計算公式為:MELD評分=3.78×ln[膽紅素(g/L)×10-2]+11.20×ln(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)+9.57×ln[肌酐(g/L)×10-2]+6.43×(病因:膽汁性或酒精性肝硬化為0,其他肝硬化為1)。與Child-Pugh分級相比,MELD評分具有以下優(yōu)點:(1)評估內(nèi)容無腹水、肝性腦病等主觀性較強(qiáng)的指標(biāo);(2)實驗室指標(biāo)不分級,作為連續(xù)變量進(jìn)行評分計算,無最高分限制,有助于病情嚴(yán)重程度的區(qū)分;(3)可反映終末期肝病患者腎功能受損情況;(4)指標(biāo)均為易獲得的客觀變量。Badawy等[12]在一項納入240例行根治性肝切除術(shù)HCC患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),術(shù)后90 d死亡率約為2.5%,術(shù)后第3天MELD評分是90 d死亡率的獨立危險因素(OR=1.4,95% CI:1.06~1.81,P=0.02),提示該評分或可作為肝切除術(shù)HCC患者預(yù)后的早期預(yù)警指標(biāo),預(yù)測失代償期肝病患者死亡風(fēng)險,但該評分亦存在局限性,如并非適用于所有HCC患者,尤其肝功能損傷程度較輕者。一項納入185例首次接受肝切除術(shù)HCC患者(176例肝功能為Child-Pugh A級)的研究比較了不同評分與臨床預(yù)后的相關(guān)性,結(jié)果顯示23例(12.4%)患者發(fā)生了重度PHLF,MELD評分預(yù)測重度PHLF的受試者工作特征曲線下面積(area under the curve,AUC)低于ICG-R15[13],亦提示MELD評分在肝功能輕度受損HCC患者中的應(yīng)用價值受限。此外,MELD評分組成參數(shù)血肌酐受肝外疾病因素的影響較大,一定程度限制了該評分的應(yīng)用。陳敏強(qiáng)等[14]提出可用血清肌酐清除率代替血肌酐值進(jìn)行MELD評分計算,但相關(guān)研究較少,其臨床價值尚需驗證。
2015年Johnson等[15]基于日本1313例HCC患者的臨床資料提出了ALBI評分,該評分僅由白蛋白和總膽紅素2個簡單且客觀的實驗室參數(shù)構(gòu)成,計算方法為:ALBI評分=0.66×lg[總膽紅素(μmol/L)]-0.085×[白蛋白(g/L)],計算結(jié)果可分為1級(≤-2.60 分)、2級(>-2.60~-1.39分)和3級(>-1.39分),其中1級表示肝功能良好,3級表示肝功能較差。經(jīng)驗證在排除區(qū)域因素的影響后,ALBI評分對肝損傷患者預(yù)后風(fēng)險的區(qū)分能力與Child-Pugh分級保持一致,且ALBI評分無需MELD評分如此多的變量數(shù)目,即可對肝功能正?;蜉p度損傷患者(Child-Pugh A級)進(jìn)行風(fēng)險等級劃分,以消除Child-Pugh分級的內(nèi)部等級差異[15]。一項納入13 783例HCC患者的大樣本研究評估了ALBI評分的臨床效能,結(jié)果顯示ALBI評分預(yù)測HCC患者肝切除術(shù)后30 d發(fā)生重度PHLF及死亡的AUC均高于MELD評分,提示ALBI評分對HCC患者預(yù)后具有更佳的預(yù)測能力[16]。Lin等[17]對383例接受根治性肝切除術(shù)的HCC患者隨訪后發(fā)現(xiàn),術(shù)前ALBI評分2~3級患者的術(shù)后5年總生存期(overall survival,OS)和RFS均顯著低于ALBI評分1級患者(即使其術(shù)后甲胎蛋白水平較低)。一項納入5377例接受根治性肝切除術(shù)HCC患者的薈萃分析顯示[18],與ALBI 1級患者相比,術(shù)前 ALBI 2級和3級患者PHLF發(fā)生率更高,且ALBI評分預(yù)測PHLF的AUC高于MELD評分和ICG-R15。Wang等[19]在針對1242例HCC患者的研究中得到了類似結(jié)果:PHLF發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨術(shù)前ALBI等級增加而升高,術(shù)前ALBI評分預(yù)測PHLF發(fā)生風(fēng)險的性能優(yōu)于Child-Pugh分級(AUC:0.723比0.607,P<0.001)。
盡管多項研究認(rèn)為,ALBI評分在預(yù)測根治性肝切除術(shù)HCC患者預(yù)后方面具有更高的穩(wěn)定性與準(zhǔn)確性,但由于該評分僅包含2個變量且無“天花板效應(yīng)”(無評分上限),其預(yù)測結(jié)果在特定情況下亦存在一定偏倚:(1)臨床檢驗結(jié)果表明膽紅素水平十分高,但實際上患者的肝功能并非很差時,該患者雖被劃分為ALBI 3級,但預(yù)后可能良好。(2)ALBI 3級HCC患者中,梗阻性黃疸者的肝功能和預(yù)后明顯優(yōu)于肝功能不全性黃疸者[20]。(3)營養(yǎng)不良者可能存在血清白蛋白極低,而無嚴(yán)重的肝功能不全,此時其ALBI等級可能較高而預(yù)后較好。此外,有研究報道,門靜脈高壓與HCC患者根治性肝切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與復(fù)發(fā)率增高、生存率降低有關(guān),但ALBI評分未涉及門靜脈高壓相關(guān)因素的評估。
2015年Roayaie等[21]將反映門靜脈高壓對術(shù)后預(yù)后影響的指標(biāo)血小板納入ALBI評分并形成了PALBI評分。該評分計算方法為:PALBI評分=2.02×lg(膽紅素)-0.37×[lg(膽紅素)]2-0.04×(白蛋白)-3.48×lg(血小板)+1.01×[lg(血小板)]2,計算結(jié)果可分為3個等級:1級(≤-2.53分)、2級(>-2.53~-2.09分)、3級(>-2.09分)。Lu等[22]基于2038例Child-Pugh A級HCC患者的臨床資料評估了不同評分對根治性肝切除術(shù)后PHLF的預(yù)測能力,結(jié)果顯示PALBI評分的AUC 高于ALBI評分和Child-Pugh評分,且隨PALBI等級增加,PHLF發(fā)生率隨之升高;此外,PALBI評分可將1570例ALBI 1級患者的預(yù)后風(fēng)險劃分為3個亞組,可更好地對Child-Pugh A級HCC患者進(jìn)行危險分層,以優(yōu)化臨床管理策略。Luo等[23]開展的研究得到了類似結(jié)果,即PABLI評分在預(yù)測HCC患者根治性肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)、生存率方面表現(xiàn)出了較好的性能,預(yù)測能力優(yōu)于ALBI評分和Child-Pugh分級。
PALBI評分不僅包含肝功能相關(guān)指標(biāo),還涉及門靜脈高壓的評估,一定程度上提高了其對術(shù)前血小板降低及嚴(yán)重門靜脈高壓HCC患者經(jīng)行肝根治性切除術(shù)后預(yù)后風(fēng)險的預(yù)測能力[24-25]。由于目前發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)均為單中心和回顧性研究,研究對象主要為Child-Pugh A級患者,其在Child-Pugh B級和C級患者中的應(yīng)用情況尚需驗證。此外,該評分僅納入了符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的乙型肝炎病毒相關(guān)HCC患者,是否適用于由丙型肝炎病毒、飲酒、非酒精性脂肪肝等其他病因引起的HCC亦需進(jìn)一步探索[26]。
炎癥標(biāo)志物是多種癌癥患者重要的預(yù)后因素。GPS評分是基于C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和白蛋白的炎癥評分系統(tǒng),其中2項指標(biāo)均正常賦0分,其中1項異常賦1分,2項均異常賦2分,目前該評分多用于卵巢癌、胃癌等惡性腫瘤預(yù)后的評估[27],其與HCC患者的相關(guān)性尚存爭議。2023年日本研究學(xué)者Kumamoto等[28]基于480例接受肝切除術(shù)HCC患者的臨床資料對GPS評分的實用性進(jìn)行了驗證,結(jié)果表明GPS評分增高與較差的OS、無病生存期(disease-free-survival,DFS)顯著相關(guān),且隨GPS評分增高肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者的比例顯著升高,提示術(shù)前GPS評分是HCC患者肝切除術(shù)后OS和復(fù)發(fā)的有效預(yù)測指標(biāo)??紤]到HCC與其他惡性腫瘤之間臨床特征的差異,一項多中心回顧性研究[29]將ALBI評分代替白蛋白開發(fā)了新的GPS評分(neo-GPS)作為HCC術(shù)后預(yù)后的評估方法,經(jīng)驗證隨neo-GPS評分增加,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率逐漸升高;neo-GPS評分在預(yù)測HCC患者OS和無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)方面的性能優(yōu)于GPS評分。此外,有研究表明[30]肌肉減少是HCC復(fù)發(fā)和OS縮短的重要危險因素,目前尚未見研究闡述肌肉減少與GPS評分、neo-GPS評分之間的關(guān)系,故GPS評分、neo-GPS評分預(yù)測HCC患者預(yù)后的效能及其可能的預(yù)測原理有待進(jìn)一步闡明。
一項研究評定了不同肝功能評分在HCC患者行根治性肝切除術(shù)后1年、3年和5年生存情況中的預(yù)測價值,結(jié)果顯示在所有患者、肝功能輕度下降患者以及接受不同治療方式的患者中,PALBI評分的預(yù)測能力均最優(yōu)[31]。Sonohara 等[32]基于連續(xù)納入305例行肝切除術(shù)HCC患者的臨床資料評估了PALBI評分與肝纖維化評估指標(biāo)纖維化-4(fibrosis 4,F(xiàn)IB-4)指數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板的比值(APRI指數(shù))對HCC患者圍術(shù)期風(fēng)險及預(yù)后的影響,結(jié)果顯示3種評分與預(yù)后均具有相關(guān)性,但僅PALBI評分與手術(shù)時間、術(shù)中出血量顯著相關(guān)。另一項回顧性研究[33]對比分析了術(shù)前ALBI評分、APRI指數(shù)、Child-Pugh分級、FIB-4指數(shù)、MELD評分及PALBI評分與HCC患者肝切除術(shù)后生存情況的相關(guān)性,結(jié)果表明PALBI評分是6種評分中預(yù)測死亡率和復(fù)發(fā)率最為準(zhǔn)確的預(yù)后評價指標(biāo)。目前尚缺乏GPS評分與其他評分進(jìn)行比較的研究,有研究[34]認(rèn)為(堿性磷酸酶+γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)與淋巴細(xì)胞比值對HCC患者術(shù)后預(yù)后具有良好的預(yù)測能力,但確切結(jié)果仍需大樣本前瞻性研究予以驗證。PALBI在肝切除術(shù)HCC患者預(yù)后方面的預(yù)測能力優(yōu)于其他評分系統(tǒng)的可能原因:(1)主觀因素、血肌酐值等可靠性較差指標(biāo)可能削弱了Child-Pugh分級和MELD評分的預(yù)測能力,而PALBI評分的參數(shù)更為客觀,減少了主觀因素的影響;(2)與ALBI評分相比,其新增了門靜脈高壓的評估,對肝功能的評價更全面;(3)對于肝功能正常或輕度損傷患者(Child-Pugh A級)亦具有較強(qiáng)的風(fēng)險分層能力[22]。
為進(jìn)一步提高單一模型的預(yù)測能力,以更好地輔助臨床決策,研究者嘗試將多種評估HCC患者預(yù)后的評分進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用[35-36]。Zhang等[35]在一項納入544例接受肝切除術(shù)HCC患者的研究中將ALBI評分與FIB-4指數(shù)進(jìn)行組合形成了ALBI-FIB-4評分,隨訪結(jié)果表明ALBI-FIB-4評分對OS與RFS的預(yù)測能力優(yōu)于單一ALBI評分和FIB-4指數(shù),且高ALBI-FIB-4評分者可能具有更高的術(shù)后復(fù)發(fā)率和更低的遠(yuǎn)期存活率。Luo等[37]在一項針對ALBI評分和APRI指數(shù)的研究中得到了相似結(jié)果,將ALBI評分和APRI指數(shù)相結(jié)合(ALBI-APRI評分)可提高單一ALBI評分和APRI指數(shù)預(yù)測HCC患者肝切除術(shù)后OS與RFS的能力。Pereyra等[38]研究證實,ALBI-APRI評分在預(yù)測因結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移而接受肝切除術(shù)患者再次出現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率、肝功能情況及死亡率方面亦表現(xiàn)出良好的性能,提示該評分可作為動態(tài)監(jiān)測并識別結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者發(fā)生化療相關(guān)肝損傷的輔助工具。作為ALBI評分與GPS評分的綜合體現(xiàn),neo-GPS評分可提高預(yù)測根治性肝切除術(shù)HCC患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的靈敏度,并有助于生存期的預(yù)估[39]。此外,對于neo-GPS評分較高者,腹腔鏡下肝切除術(shù)可能比開放式肝切除術(shù)更加安全,提示該評分可為臨床診療策略的制定提供參考。目前,尚未見PALBI評分與其他評分聯(lián)合應(yīng)用的報道,期待后續(xù)相關(guān)研究的發(fā)表。
代謝組學(xué)肝功能預(yù)測模型可為理解復(fù)雜疾病的分子相互作用提供新的研究視角[40]。Wang等[41]采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)合法分析了78例HCC患者的血清樣本并開發(fā)了可評估總生存狀態(tài)的全球預(yù)后指數(shù)(global prognostic index,GPI),經(jīng)獨立數(shù)據(jù)集驗證,與目前臨床常用的巴塞羅那分期系統(tǒng)(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)、TNM分期以及ALBI評分相比,GPI在HCC預(yù)后評估方面表現(xiàn)出較好的預(yù)測能力,提示代謝組學(xué)或可作為HCC術(shù)后預(yù)后風(fēng)險分層的實用工具。Fang等[42]基于氣相色譜-質(zhì)譜偽靶向代謝組學(xué)法開發(fā)了基于網(wǎng)絡(luò)的組合顯著性指數(shù)(N-CSI)以識別與HCC術(shù)后結(jié)局相關(guān)的代謝特征,建立了死亡風(fēng)險預(yù)測模型(RSOS)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型(RSDFS)。該研究采集91例接受根治性肝切除術(shù)HCC患者的術(shù)前血清樣本對上述兩種HCC預(yù)后風(fēng)險模型進(jìn)行了驗證,結(jié)果顯示預(yù)測的生存期與實際生存期之間具有良好的一致性。故基于血清代謝組學(xué)研究能夠為腫瘤分子代謝及預(yù)后特征分析提供線索,可作為HCC預(yù)后危險因素篩查的潛在工具。
腸道微生物在營養(yǎng)吸收、腸道功能調(diào)節(jié)及免疫反應(yīng)中均發(fā)揮重要作用,可在腸道和肝臟之間形成雙向通訊關(guān)系(“腸-肝軸”),并通過多種途徑影響肝病進(jìn)程[42]。研究表明[43],腸道微生物通過“腸-肝軸”可驅(qū)動肝臟炎癥反應(yīng),加速肝臟癌變。He等[44]在一項納入112例接受根治性肝切除術(shù)的早期HCC患者的研究中,結(jié)合增強(qiáng)CT特征和腸道微生物特征建立了預(yù)后風(fēng)險預(yù)測模型并采用COX回歸分析對模型的性能進(jìn)行驗證,結(jié)果表明該預(yù)測模型對肝切除術(shù)HCC患者的RFS具有良好的判別能力,可輔助臨床對患者進(jìn)行術(shù)后管理以及隨訪和干預(yù)措施制定。此外,該研究進(jìn)一步將腫瘤負(fù)荷、微血管侵犯及臨床病理參數(shù)納入模型后,其預(yù)測性能并未獲得明顯提高,亦提示腸道菌群在HCC預(yù)后中具有重要調(diào)控作用。
機(jī)器學(xué)習(xí)算法的應(yīng)用極大地提高了臨床病理圖像分析的效率,通過提取隱匿的生物學(xué)信息,結(jié)合大數(shù)據(jù)分析可提升預(yù)后模型的準(zhǔn)確性,并為干預(yù)措施的制定提供重要參考依據(jù)。Saillard等[45]基于195例HCC患者的全數(shù)字化組織圖像建立了2個預(yù)測模型(“CHOWDER”與“SCHMOWDER”),以預(yù)測HCC患者術(shù)后生存率。結(jié)果顯示,可反映模型性能的C指數(shù)分別為0.75和0.78,預(yù)測能力均優(yōu)于與生存相關(guān)的所有基線變量。一項區(qū)域性、回顧性、觀察性隊列研究納入了124 006例具有完整數(shù)據(jù)的慢性病毒性肝炎患者[46],并建立基于機(jī)器學(xué)習(xí)的HCC風(fēng)險預(yù)測模型(HCC-RS),結(jié)果顯示該模型在預(yù)測慢性病毒性肝炎進(jìn)展為HCC方面表現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有HCC風(fēng)險評分的準(zhǔn)確性,但該研究未對模型在HCC患者根治性肝切除術(shù)后轉(zhuǎn)歸中的預(yù)測價值進(jìn)行分析。相信隨著相關(guān)參數(shù)不斷優(yōu)化,未來機(jī)器學(xué)習(xí)模型必將在HCC預(yù)后風(fēng)險預(yù)測方面發(fā)揮更大作用。
術(shù)前進(jìn)行精確肝功能評估有助于治療措施的制定和預(yù)后風(fēng)險的評估,具有重要臨床意義。本綜述對多種肝功能評價方法的特征及優(yōu)缺點進(jìn)行了總結(jié)(表1)。整體而言,相較于Child-Pugh分級、MELD 評分等經(jīng)典肝功能評價方法,ALBI評分、PALBI評分、GPS評分等新型評價體系可能在行根治性肝切除術(shù)HCC患者預(yù)后方面展示出更優(yōu)的預(yù)測價值,尤以PALBI評分表現(xiàn)最佳。多種評分相整合或可提高單一評分的預(yù)測能力,必要時可根據(jù)患者的具體情況選取恰當(dāng)?shù)脑u分組合予以應(yīng)用。近年來,基于代謝組學(xué)、腸道菌群、機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測模型在HCC患者預(yù)后方面亦取得了不俗的成績,未來研究需探索如何進(jìn)一步優(yōu)化預(yù)測模型的邏輯運算過程,以方便臨床理解和使用。此外,利用先進(jìn)科學(xué)技術(shù)整合資源,融合多模態(tài)、多元化數(shù)據(jù)如生物標(biāo)志物、臨床表現(xiàn)、病理信息、影像學(xué)資料以及人類基因組學(xué)特征等進(jìn)一步提高預(yù)測模型的精度是未來發(fā)展方向,以更好地指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后管理,達(dá)到早期篩查、監(jiān)測和治療HCC的目標(biāo)。
表1 根治性肝切除術(shù)HCC患者預(yù)后預(yù)測模型總結(jié)