覃光輝 陳霈璇 邵 潔

作者單位：海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 201805

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷,非酒精性脂肪性肝病以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪堆積為主要特征,其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non alcoholic steatohepatitis,NASH)。目前非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制尚未明朗,若不及時(shí)干預(yù),隨著病情嚴(yán)重程度進(jìn)展,可發(fā)展成為肝硬化,甚至導(dǎo)致肝細(xì)胞癌及肝功能衰竭等終末期肝病[1,2]。脂肪肝是引起肝纖維化的原因之一,非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化平均7～10年進(jìn)展一個(gè)等級(jí),10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%～25%[3]。探索有效治療藥物是當(dāng)前努力的重點(diǎn),作者采用自擬柴當(dāng)方治療重度非酒精性單純性脂肪肝患者,取得良好效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

26例患者均為2022年8月至2023年4月在海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院(上海東方肝膽外科醫(yī)院)中西醫(yī)結(jié)合科門(mén)診收治的重度非酒精性單純性脂肪肝患者。其中,男性20例,女性6例,年齡24～70歲,病程3～5年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

非酒精性單純性脂肪肝臨床診斷[3,4]需符合以下4項(xiàng)條件:①無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量<140g/周(女性<70g/周);②排除病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病;③肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋;④血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和(或)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)未見(jiàn)異常。

1.3 脂肪肝分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[3]和《非酒精性脂肪性肝炎中醫(yī)診療指南》[5],通過(guò)檢測(cè)受控衰減參數(shù)(CAP)無(wú)創(chuàng)定量診斷脂肪肝,其可對(duì)肝臟脂肪含量進(jìn)行測(cè)量,輕度脂肪肝:0.62db/cm≤CAP<0.67db/cm對(duì)應(yīng)脂肪含量等級(jí)51%～33%;中度脂肪肝:0.67db/cm≤CAP<0.73db/cm對(duì)應(yīng)脂肪含量等級(jí)34%～66%;重度脂肪肝:CAP≥0.73db/cm對(duì)應(yīng)脂肪含量等級(jí)≥67%。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

① 符合重度非酒精性單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡、性別不限。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并酒精性脂肪肝、病毒感染肝病、免疫性肝病、藥物及寄生蟲(chóng)等可引起肝纖維化的原因的疾病;②合并有嚴(yán)重的心腦血管、腎臟、造血系統(tǒng)等疾病,以及精神疾病患者;③對(duì)藥物過(guò)敏者。

1.6 藥方及使用

① 柴當(dāng)方組成:柴胡9g、桂枝9g、干姜6g、黃芩9g、生牡蠣15g、天花粉15g、炙甘草6g、當(dāng)歸9g、芍藥(赤芍45g+白芍36g)81g、川芎9g、茯苓9g、白術(shù)12g、澤瀉9g。②本院委托第三方醫(yī)藥公司自動(dòng)煎藥機(jī)煎藥,1劑中藥煎成2袋,每袋150ml,每日1劑,每次1袋,每日2次,溫服。共服用14劑。

1.7 觀察指標(biāo)

① 臟脂肪衰減值;②不良反應(yīng)。

1.8 肝臟脂肪衰減值檢測(cè)

利用日立ARIETTA850超聲儀,采用單點(diǎn)剪切波彈性成像(point shear wave elastography,pSWE)檢測(cè),每例受試者平均測(cè)試10次以上,將有效測(cè)量值取中位數(shù),得到CAP(dB/cm)。治療前后各測(cè)1次。

1.9 肝臟脂肪含量測(cè)定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》中療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]擬定。肝臟彈性成像可對(duì)肝臟脂肪含量及硬度進(jìn)行測(cè)量,利用CAP值評(píng)估肝組織的脂肪變數(shù)值。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下:①痊愈:肝臟恢復(fù)正常,肝臟CAP<0.62dB/cm;②顯效:減少2個(gè)級(jí)別,從重度恢復(fù)為輕度;③有效:重度脂肪肝恢復(fù)為中度;④無(wú)效:肝臟CAP值顯示較前減少未到1個(gè)級(jí)別,或無(wú)變化,或加重。有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示,計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 療效

痊愈4例,顯效5例,有效12例,無(wú)效5例(5例均有好轉(zhuǎn),但未到1個(gè)級(jí)別),總有效率為80.8%。

2.2 治療后患者肝臟脂肪衰減值減小

患者治療前后肝臟脂肪含量變化情況見(jiàn)表1。

表1 治療前后肝臟脂肪衰減值

2.3 不良反應(yīng)

26例患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3.討論

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的發(fā)病率上升趨勢(shì)明顯,未有效干預(yù)可能演變?yōu)橹拘愿窝?、肝硬?甚至進(jìn)一步發(fā)展成肝癌。目前評(píng)估肝臟脂肪變性嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是肝活檢病理,但其有創(chuàng)性嚴(yán)重限制了使用。近年來(lái)磁共振成像相關(guān)檢查被作為僅次于肝活檢的金標(biāo)準(zhǔn),但檢查費(fèi)用高,普及性不高。超聲具有簡(jiǎn)便易行、價(jià)格低廉、對(duì)身體無(wú)傷害等優(yōu)勢(shì),極有可能成為評(píng)估非酒精性脂肪肝病的重要檢查方法[7]。有研究顯示,受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP)對(duì)非酒精性脂肪肝病有一定的診斷作用,可用于連續(xù)性隨訪和即時(shí)監(jiān)測(cè)[7,8]。受控衰減參數(shù)作為一種無(wú)創(chuàng)的脂肪肝檢測(cè)方法,在國(guó)內(nèi)已經(jīng)被推薦用于脂肪肝的診斷和治療過(guò)程的跟蹤隨訪[3,5]。

非酒精性脂肪肝病是多系統(tǒng)代謝疾病,與肝外器官疾病聯(lián)系密切,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,與脂肪生成、代謝紊亂、炎癥及纖維化等相關(guān),盡管研究不斷深入,但目前尚無(wú)有效藥物[9,10]。

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已成為日漸嚴(yán)重的全球性公共健康問(wèn)題,該領(lǐng)域治療藥物臨床試驗(yàn)中關(guān)鍵要素的進(jìn)展和更新迅速,但仍存在諸多重要未決問(wèn)題。為指導(dǎo)和規(guī)范非酒精性脂肪肝性肝炎治療藥物臨床試驗(yàn),國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2019年12月17日發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(試行)》[11]。該指導(dǎo)原則主要針對(duì)非酒精性脂肪性肝炎伴有顯著肝纖維化及代償期肝硬化(F2～4)的成人患者,介紹了臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)、總體設(shè)計(jì)、不同具體研發(fā)階段以及安全性等方面的考慮。無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物的應(yīng)用僅僅作為早期初步篩選非酒精性脂肪肝性肝炎受試者的方法,其中包括彈性成像等影像學(xué)指標(biāo)。而且導(dǎo)則特別強(qiáng)調(diào),在藥物的早期研發(fā)階段可以考慮以影像學(xué)作為藥效學(xué)指標(biāo),進(jìn)行小樣本、短療程的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)評(píng)估,全面了解藥物的暴露、效應(yīng)作用特點(diǎn),為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)。在探索性臨床試驗(yàn)階段,受試者的入選可采用影像學(xué)方法,超聲彈性成像可用于評(píng)價(jià)肝纖維化改變[11,12,13]。

本研究發(fā)現(xiàn)柴當(dāng)方能夠減小非酒精性單純性脂肪肝患者肝脂肪變性程度,具有直接治療脂肪肝的作用。服用柴當(dāng)方14天即可顯示良好效果,表明柴當(dāng)方治療脂肪肝快速有效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肥甘厚膩和(或)疏于勞作,脾失健運(yùn),痰濕內(nèi)生,蓄積于肝導(dǎo)致脂肪肝。痰濕久稽,血運(yùn)受阻,瘀血內(nèi)生。脂肪肝病位在肝、脾,病理產(chǎn)物是痰濕瘀血。因此,治療法是調(diào)和肝脾,活血祛濕。柴當(dāng)方是作者臨床實(shí)踐總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)方,該方藥物由傷寒雜病論記載的柴胡桂枝干姜湯合當(dāng)歸芍藥散組成,只是劑量稍有不同。柴胡桂枝干姜湯具有調(diào)和木土的作用。方中黃芩苦寒沉降,內(nèi)瀉邪熱。柴胡味辛微寒,性升散透邪熱外出,疏泄氣機(jī)之郁滯。兩藥配伍一散一清,一升一降,和少陽(yáng),利樞機(jī),為治少陽(yáng)證的核心藥對(duì)。干姜辛熱溫中散寒。桂枝辛溫散寒,通上下之陽(yáng)氣。桂枝、干姜配伍溫振脾陽(yáng)。天花粉清熱生津散結(jié)。牡蠣咸寒軟堅(jiān)散少陽(yáng)郁結(jié)。天花粉、牡蠣配伍軟堅(jiān)散結(jié)。炙甘草合中調(diào)和諸藥[14]。方中含有柴胡、黃芩、天花粉、牡蠣等寒性藥物(作用于肝膽),含有桂枝、干姜、炙甘草等熱性藥物(作用于脾胃),全方寒溫并用,扶正祛邪,以調(diào)和木土(肝膽脾胃)。

柴當(dāng)方由柴胡桂枝干姜湯合當(dāng)歸芍藥散組成,具有調(diào)和木土、活血利水祛濕的作用,針對(duì)脂肪肝病位在肝木、傳變及脾土的病機(jī)發(fā)揮作用,因而可以有效治療脂肪肝。此方劑量特點(diǎn)體現(xiàn)在芍藥的用量上,重用芍藥,芍藥總用量可以在 60～150g之間,可以有赤芍和白芍合用,或者單用白芍或者赤芍。芍藥主要作用于肝,針對(duì)脂肪肝病位在肝發(fā)揮作用。芍藥現(xiàn)代分為白芍、赤芍,二者均是中醫(yī)臨床常用中藥,具有相似的藥理作用。芍藥用量大,有些患者會(huì)出現(xiàn)大便次數(shù)增多的現(xiàn)象,停藥后可自行恢復(fù),一般不需要干預(yù)。

總體來(lái)說(shuō),目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有一個(gè)上市的化學(xué)藥物單純針對(duì)非酒精性脂肪性肝病[9,10],因而本次觀察未設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照組。柴當(dāng)方可以治療非酒精性單純性脂肪肝,具有廣闊的應(yīng)用前景。

本研究的不足之處在于樣本量較小,未設(shè)置對(duì)照組。