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        小鼠轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41的生物信息學(xué)分析

        2023-11-29 10:15:32會,胡朗,李探,王會*
        當代醫(yī)藥論叢 2023年21期
        關(guān)鍵詞:結(jié)構(gòu)域氨基酸調(diào)控

        李 會,胡 朗,李 探,王 會*

        (1.徐州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室,江蘇 徐州 221004;2.江蘇省免疫與代謝重點實驗室,江蘇 徐州 221004)

        Bhlhe41 是堿性螺旋- 環(huán)- 螺旋(bHLH)蛋白家族成員,是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子,Bhlhe41 通過與Bmal1 蛋白質(zhì)的相互結(jié)合作用或通過對E-box 元素的競爭抑制了Clock/Bmal1 誘導(dǎo)小鼠Per1 啟動子的反式激活,從而調(diào)控晝夜節(jié)律及睡眠[1]。除此之外,在外周免疫系統(tǒng)中,轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 被發(fā)現(xiàn)高度表達于B-1 細胞和肺巨噬細胞,調(diào)控B-1 細胞的發(fā)育及細胞增殖,影響B(tài)-1 細胞的發(fā)育、增殖和自我更新[2]。本課題組前期利用自主構(gòu)建的轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 熒光示蹤和敲除小鼠Bhlhe41dTomato-Cre/+,首次鑒定發(fā)現(xiàn)Bhlhe41 示蹤新的過渡性B-1 細胞祖細胞亞群,并發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Bhlhe41 表達于小膠質(zhì)細胞中[3]。再者,Bhlhe41 在多種腫瘤細胞中發(fā)揮作用,如大腸癌、肺癌等[4-5]。近期也有研究報道,Bhlhe41在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)母細胞瘤中的增殖中也具有重要的作用,可成為膠質(zhì)母細胞瘤治療的靶點分子[6]。作為轉(zhuǎn)錄抑制因子,Bhlhe41 可調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的晝夜節(jié)律以及B1 細胞和肺巨噬細胞的生命活動。除此之外,Bhlhe41 也參與調(diào)控膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)生發(fā)展,但Bhlhe41 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和具體作用機制目前尚不清楚。研究小鼠Bhlhe41 的蛋白性質(zhì)和結(jié)構(gòu)對研究Bhlhe41 的功能具有重要的意義,目前尚未見Bhlhe41蛋白結(jié)構(gòu)分析的相關(guān)報道。本研究利用生物信息學(xué)工具對小鼠Bhlhe41 的蛋白性質(zhì)和結(jié)構(gòu)進行預(yù)測和分析,旨在為研究轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 在生理和病理條件下的功能及調(diào)控機制奠定實驗基礎(chǔ)。

        1 材料與方法

        1.1 材料

        從NCBI 獲取小鼠轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 的氨基酸序列。

        1.2 方法

        利用生物信息學(xué)分析軟件ExPASy 分析Bhlhe41蛋白的理化性質(zhì)和疏水性(https://web.expasy.org/protparam),SOPMA 分析Bhlhe41 的二級結(jié)構(gòu)(http://npsa-pbil.ibcp.fr/cgi-bin/npsa_automat.pl?page=npsa_sopma.html),SMART 分 析Bhlhe41 的 結(jié) 構(gòu) 域 特 征(http://smart.embl-heidelberg.de/),Swiss Model 分析Bhlhe41 的三級結(jié)構(gòu)(https://swissmodel.expasy.org/),String 分析Bhlhe41 的相互作用蛋白(https://cn.string-db.org/cgi/download?sessionId=bDYDvh98tw RA)。

        2 結(jié)果

        2.1 Bhlhe41 的理化性質(zhì)

        小鼠轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 的分子式為C1955H3104N558O575S10, 含410 個 氨 基 酸 殘 基, 由20種基本氨基酸組成。Bhlhe41 蛋白質(zhì)分子量為43 946.15,等電點為8.07,含有帶正電荷的氨基酸殘基(賴氨酸+ 精氨酸)45 個,含有帶負電荷的氨基酸殘基(谷氨酸+ 天冬氨酸)43 個。Bhlhe41 蛋白的不穩(wěn)定指數(shù)為53.55,根據(jù)蛋白質(zhì)穩(wěn)定參數(shù)在40 以下判定為穩(wěn)定蛋白質(zhì),推測小鼠轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 屬于不穩(wěn)定蛋白質(zhì)。Bhlhe41 的脂溶系數(shù)為82.07,親水系數(shù)為-0.361,說明該蛋白為親水性蛋白質(zhì)。利用ProtScale 軟件分析Bhlhe41 的親/ 疏水性,結(jié)果顯示大多數(shù)氨基酸分值為較低的負值,表明Bhlhe41 是親水性較強的蛋白質(zhì)(見圖1)。

        圖1 小鼠Bhlhe41 疏水性分析

        2.2 Bhlhe41 二級結(jié)構(gòu)分析

        利用SOPMA 分析小鼠轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 的二級結(jié)構(gòu),窗口參數(shù)(Window width)設(shè)置為17,相似閾值(Similarity threshold)設(shè)置為8,狀態(tài)數(shù)(Number of states)設(shè)置為4。結(jié)果如圖2 所示。分析結(jié)果顯示,二級結(jié)構(gòu)中含有38.54% 的α- 螺旋(158 個氨基酸殘基),6.59% 的延伸鏈(27 個氨基酸殘基),51.22%的無規(guī)卷曲(210 個氨基酸殘基),3.66%的β-轉(zhuǎn)角(15 個氨基酸殘基)。

        圖2 小鼠Bhlhe41 二級結(jié)構(gòu)分析

        2.3 Bhlhe41 結(jié)構(gòu)域和三級結(jié)構(gòu)分析

        利用SMART 軟件對小鼠轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41的功能結(jié)構(gòu)域進行分析,結(jié)果顯示該轉(zhuǎn)錄抑制因子含有一個HLH 結(jié)構(gòu)域和一個ORANGE 結(jié)構(gòu)域(見圖3A)。利用Swiss Model 軟件預(yù)測Bhlhe41 三級結(jié)構(gòu),以Bhlhe41 為模板(O35779.1.A)進行同源建模,預(yù)測結(jié)果如圖3B 所示,GMQE 值為0.58,GMQE 值在0 ~1 之間,越接近1則建模質(zhì)量越好,表明預(yù)測結(jié)構(gòu)可靠。

        圖3 小鼠Bhlhe41 結(jié)構(gòu)域和三級結(jié)構(gòu)分析

        2.4 Bhlhe41 相互作用蛋白分析

        利用String 在線數(shù)據(jù)庫預(yù)測小鼠轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 的相互作用蛋白,若關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.4,表明蛋白相互作用顯著。String 數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果顯示與Bhlhe41 構(gòu)建成為核心相互作用網(wǎng)絡(luò)的10 個分子分別是GSK3β、Clock、Cry1、Cry2、Csnk1e、Bhlhe40、Arnt1、Per2、Nr1d1、Npas2。見圖4。

        圖4 Bhlhe41 相互作用蛋白網(wǎng)絡(luò)圖

        3 討論

        轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 除了參與晝夜節(jié)律的調(diào)控外,近年來研究發(fā)現(xiàn)其也參與調(diào)控外周B1 細胞和肺巨噬細胞的生命活動以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)生發(fā)展,可能成為膠質(zhì)母細胞瘤治療的靶點分子。本文通過生物信息學(xué)分析軟件分析發(fā)現(xiàn)Bhlhe41 是一種不穩(wěn)定的親水性堿性蛋白質(zhì),含有一個HLH 結(jié)構(gòu)域和一個ORANGE 結(jié)構(gòu)域,與其構(gòu)建成核心相互作用網(wǎng)絡(luò)的蛋白主要包括調(diào)控晝夜節(jié)律的基因GSK3β、Clock、Cry1、Cry2 等。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是其功能的基礎(chǔ),本文通過深入分析Bhlhe41 的理化性質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),為深入研究Bhlhe41 在生理和病理條件下的功能及調(diào)控機制奠定了實驗基礎(chǔ)。本研究中,蛋白質(zhì)理化性質(zhì)預(yù)測結(jié)果表明小鼠轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 是一個不穩(wěn)定的親水性堿性蛋白質(zhì),此結(jié)果可為后續(xù)Bhlhe41 蛋白的提純、鑒定和純化奠定實驗基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)錄因子bHLH 家族中與DNA 結(jié)合的結(jié)構(gòu)域為HLH 結(jié)構(gòu)域N 端的堿性區(qū)域(由10 ~20 個氨基酸組成),HLH 區(qū)域則主要負責蛋白與蛋白間的相互作用,形成同型或異型二聚體。與bHLH 家族的蛋白結(jié)構(gòu)一致,我們的預(yù)測結(jié)果中也顯示Bhlhe41 的N 端含有一個HLH 結(jié)構(gòu)域,但是,目前鮮有報道Bhlhe41中HLH 結(jié)構(gòu)域的功能,還需深入探討。轉(zhuǎn)錄因子可以與其他蛋白質(zhì)相互作用,從而調(diào)節(jié)基因的表達。本研究通過String 數(shù)據(jù)庫預(yù)測發(fā)現(xiàn)Bhlhe41 構(gòu)建成為核心相互作用網(wǎng)絡(luò)的分子主要包括調(diào)控晝夜節(jié)律的基因Clock、Cry1、Cry2、Bhlhe40、Csnk1e、Arnt1、Per2、Nr1d1、Npas2。此外,Bhlhe41 可能也與絲氨酸/ 蘇氨酸激酶GSK3β 相互作用。晝夜節(jié)律基因參與多種生命活動,如調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細胞凋亡、細胞自噬等,再者,晝夜節(jié)律基因也與腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等密切相關(guān)[7-9]。因此,Bhlhe41 相互作用蛋白的預(yù)測可為進一步研究其在不同生理狀態(tài)下和不同病理狀態(tài)下的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制提供一定的依據(jù)。

        綜上所述,小鼠轉(zhuǎn)錄抑制因子Bhlhe41 調(diào)控多種生命活動,通過生物信息學(xué)方法分析其蛋白的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特征及其相互作用蛋白,可為研究Bhlhe41 在不同生理和病理條件下的作用與功能提供必要的信息,也可為Bhlhe1 參與的相關(guān)疾病研究和治療提供新的分子靶點和干預(yù)策略。

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