卓 濤，王玉杰，安恒慶

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830054）

前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是一個全球性的健康問題，發(fā)病率整體呈上升趨勢[1]。PCa 的發(fā)生發(fā)展機(jī)制十分復(fù)雜，與遺傳易感性、基因突變、表觀遺傳和代謝重編程密切相關(guān)，多條信號通路參與其中。雄激素信號通路（AR）是其中最重要的通路，另外PI3K/AKT/mTOR 和RAS/RAF/MEK/ERK 等多條信號通路均參與了PCa 細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥的產(chǎn)生[2]。代謝重編程可引起腫瘤細(xì)胞中氨基酸、葡萄糖和脂肪酸的代謝改變，是腫瘤的標(biāo)志性特征之一[3]。表觀遺傳調(diào)控包括DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑，其中DNA 甲基化和組蛋白修飾是PCa 中最為重要的兩種表觀遺傳形式[4]。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2D（KMT2D）是哺乳動物組蛋白H3 第四位賴氨酸（histone H3 lysine 4，H3K4）甲基轉(zhuǎn)移酶家族成員，是重要的表觀遺傳因子，可以通過改變增強(qiáng)子區(qū)域的組蛋白甲基化、乙酰化等表觀遺傳修飾來促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[5]。KMT2D 在PCa 中高突變，并通過參與代謝重編程和表觀遺傳調(diào)控等多途徑促進(jìn)PCa 的發(fā)生發(fā)展，本文對KMT2D 在PCa 中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 KMT2D 通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）介導(dǎo)PCa 脂質(zhì)代謝

表觀遺傳和代謝重編程相互作用促進(jìn)PCa 的發(fā)生發(fā)展。PCa 高度依賴脂質(zhì)代謝，通過上調(diào)AR 調(diào)節(jié)的脂肪生成酶來增加從頭脂肪生成和脂肪酸氧化，以滿足PCa 細(xì)胞的能量需要，并且脂肪酸代謝在癌細(xì)胞蛋白翻譯后修飾和細(xì)胞信號傳導(dǎo)中具有重要作用[6]。PPARγ 是研究最熱的配體誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子之一，其信號失調(diào)與一些腫瘤的發(fā)展有關(guān)。研究表明PPARγ 隨著PCa 的進(jìn)展而擴(kuò)增，并通過其在脂肪酸合成、線粒體生物發(fā)生以及AR 信號傳導(dǎo)中的作用來促進(jìn)PCa 的生長[7]。近期對肝脂肪變性的研究發(fā)現(xiàn)，KMT2D 在脂質(zhì)代謝過程中起著關(guān)鍵作用，并可能通過PPARγ被動員到與脂質(zhì)代謝相關(guān)的多個靶基因序列中，脂肪生成和肝脂肪變性具有相似的基因調(diào)控程序[8-9]。Zhai 等[10]對KMT2D 如何介導(dǎo)PCa 脂質(zhì)代謝進(jìn)行了研究，他們敲低人PCa 細(xì)胞系PC-3 和DU-145 中的KMT2D，發(fā)現(xiàn)KMT2D 敲除可以顯著降低PCa 細(xì)胞的脂滴含量，并且與脂肪酸代謝相關(guān)基因的mRNA 和蛋白水平也顯著降低。PPARγ 是脂質(zhì)代謝的蛋白調(diào)控中心，KMT2D 敲低后，ROSI（PPARγ 合成激動劑）不能有效誘導(dǎo)PPARγ 表達(dá)增加，說明KMT2D在PPARγ 轉(zhuǎn)錄激活中起著重要作用。另外，在對KMT2D-PPARγ 復(fù)合物的研究中發(fā)現(xiàn)，PPARγ 作為一種轉(zhuǎn)錄因子將KMT2D 招募到其靶基因上，KMT2D敲低后PC-3、DU-145 和LNCaP 細(xì)胞的PPARγ 表達(dá)下調(diào)[8,10]。KMT2D 參與PPARγ 脂質(zhì)代謝的上游途徑，調(diào)節(jié)PPARγ 和脂質(zhì)代謝相關(guān)下游基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，并通過PPARγ-KMT2D 復(fù)合物影響PCa 脂質(zhì)合成，促進(jìn)PCa 的生長和增殖。

2 KMT2D 通過表觀遺傳激活白血病抑制因子受體（LIFR）和Kruppel 樣因子4（KLF4）促進(jìn)PCa 發(fā)生和轉(zhuǎn)移

LIFR 是 糖 蛋 白130（gp130）-LIFR 復(fù) 合 物 的組成部分，LIF 是其配體，LIF/LIFR 復(fù)合物與gp130結(jié)合可以激活包括PI3K/AKT 在內(nèi)的多條信號通路，LIFR 在多種癌癥中起抑癌作用，但有證據(jù)表明它也可以作為致癌基因[11-12]。LIFR 被ERK2 在S1044位點(diǎn)磷酸化有助于AKT 途徑的后續(xù)激活，誘導(dǎo)一系列增殖和轉(zhuǎn)移基因的表達(dá)，LIFR 通過調(diào)節(jié)PI3K-AKT通路在PCa 中發(fā)揮致癌作用[13]。KLF4 轉(zhuǎn)錄因子在多數(shù)癌癥中突變，通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控其下游靶基因，影響腫瘤的上皮- 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[14]。Lv 等[15]發(fā) 現(xiàn)KMT2D 缺 失 的DU145 和PC-3細(xì)胞中，Akt 在S473 和T308 位點(diǎn)的磷酸化顯著降低，p-Akt 的兩個下游靶點(diǎn)p-BRCA1 和p-CREB 也顯著降低，說明KMT2D 參與了PI3K/Akt 通路，KMT2D敲低后LIFR 和KLF4 下游的H3K4me1 結(jié)合位點(diǎn)大量缺失。對KMT2D 缺失細(xì)胞進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LIFR 和KLF4 的基因表達(dá)一致持續(xù)下降，并且KMT2D mRNA水平與LIFR 和KLF4 呈正相關(guān)，表明KMT2D 介導(dǎo)的PI3K/Akt 通路和EMT 的改變可能與LIFR 和KLF4的表觀遺傳激活有關(guān)[15]。KMT2D 在PCa 中維持細(xì)胞H3K4me1 的水平，并促進(jìn)包括LIFR 和KLF4 在內(nèi)的一系列基因表達(dá)，激活PI3K/AKT 通路下游靶點(diǎn)如CREB 和BRCA1，促進(jìn)腫瘤生長，KLF4 促進(jìn)EMT 通路轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。

3 KMT2D 通過旁分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6）信號促進(jìn)PCa 進(jìn)展

細(xì)胞因子是介導(dǎo)細(xì)胞間信號傳遞的小分子可溶性蛋白質(zhì)，通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌途徑在炎癥、免疫和腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用[16]。IL-6 是一種重要的細(xì)胞因子，IL-6 通過促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化進(jìn)而促進(jìn)PCa 進(jìn)展，其乙?；疜LF5 刺激SHH/IL-6 旁分泌信號，維持晚期PCa 的間充質(zhì)表型和致瘤性[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)，KMT2D 與細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)節(jié)有關(guān)，IL-6在KMT2D 缺失的細(xì)胞中減少，IL-6 和KMT2D 之間在轉(zhuǎn)錄水平上呈正相關(guān)，IL-6R 敲低還能抑制PCa 細(xì)胞的增殖和遷移，表明IL-6 是KMT2D 調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊的重要下游靶點(diǎn)，KMT2D 通過旁分泌途徑誘導(dǎo)PCa 細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移[19]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KMT2D與IL-6 增強(qiáng)子區(qū)域的結(jié)合在KMT2D 敲低后顯著降低，同一區(qū)域的H3K4me1 水平也降低，表明IL-6 是KMT2D 的直接靶點(diǎn)，并通過KMT2D-H3K4me1-IL-6信號傳導(dǎo)軸促進(jìn)PCa 進(jìn)展[19]。

4 KMT2D 缺失通過抑制抗氧化轉(zhuǎn)錄因子FOXO3 的增強(qiáng)子活性和DNA 結(jié)合來誘導(dǎo)PCa活性氧（ROS）介導(dǎo)的DNA 損傷

DNA 損傷是癌癥形成的特征，但廣泛或不成對的DNA 損傷對癌細(xì)胞是有毒的，因此DNA 損傷也可作為腫瘤的抑制因素，ROS 是造成DNA 損傷的主要原因[20]。據(jù)報(bào)道，KMT2D 敲除可以增加造血干細(xì)胞中ROS 介導(dǎo)的DNA 損傷，KMT2D 可能對ROS 介導(dǎo)的DNA 損傷起保護(hù)作用[21]。Lv 等[22]發(fā)現(xiàn)，KMT2D敲低的PC-3 和DU145 細(xì)胞的DNA 損傷率顯著升高，且細(xì)胞內(nèi)ROS 水平顯著增加，表明KMT2D 缺失的PCa 中DNA 損傷升高可能與ROS 的增加有關(guān)，另外在KMT2D 沉默后，多數(shù)氧化應(yīng)激基因表達(dá)降低，說明KMT2D 在維持PCa 與抗氧化反應(yīng)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄程序中十分重要。FOXO3在氧化應(yīng)激時(shí)被激活，其誘導(dǎo)抗氧化防御酶的表達(dá)以降低ROS 水平和氧化應(yīng)激，KMT2D 在FOXO3功能中起關(guān)鍵作用[23]。KMT2D 參與PCa 中FOXO3的DNA 結(jié)合，F(xiàn)OXO3轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)主要通過增強(qiáng)子區(qū)域進(jìn)行，KMT2D 功能受損時(shí)，在增強(qiáng)子區(qū)域觀察到H3K4me1 和H3K27ac 水平的變化，表明KMT2D 通過影響增強(qiáng)子活性水平而不是FOXO3本身的遺傳改變來影響FOXO3DNA 結(jié)合并影響FOXO3介導(dǎo)的靶基因調(diào)控，這在PCa 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)[22,24]。KMT2D 缺失通過抑制H3K4me1 和H3K27ac的組蛋白修飾降低增強(qiáng)子活性，從而抑制FOXO3DNA 結(jié)合和氧化應(yīng)激的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)來誘導(dǎo)PCa ROS 介導(dǎo)的DNA 損傷。ROS 介導(dǎo)的DNA 損傷能觸發(fā)損傷應(yīng)答信號，阻斷細(xì)胞周期，促進(jìn)PCa 細(xì)胞衰老和凋亡。

5 總結(jié)與展望

代謝重編程和表觀遺傳對PCa 的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，表觀遺傳因子異常正成為PCa 的驅(qū)動事件。KMT2D 作為重要的表觀遺傳因子，在各種腫瘤中異常突變且機(jī)制不盡相同，在淋巴瘤中作為腫瘤抑制因子存在，在乳腺癌等腫瘤中又促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。KMT2D 富含多個基因的增強(qiáng)子，可催化H3K4的單甲基化，并通過表觀遺傳刺激多種途徑的基因表達(dá)。KMT2D 突變在PCa 中具有特異性，在中國PCa患者中高度突變和過表達(dá)，可能參與了從高級別前列腺上皮內(nèi)瘤變到PCa 的惡性進(jìn)展?；仡櫹嚓P(guān)研究，KMT2D 通過多途徑、多靶點(diǎn)參與PCa 的發(fā)生、進(jìn)展和耐藥過程，與PCa 預(yù)后不良相關(guān)。隨著蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)和高通量測序等關(guān)鍵技術(shù)的不斷發(fā)展，以及對PCa 中KMT2D 相關(guān)研究的進(jìn)一步深入，可能為PCa 的精準(zhǔn)靶向治療提供新的方向和思路，對獲得更好的疾病預(yù)后具有重要意義。