馬靄雯，徐小林

（天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300350）

痛風(fēng)是臨床常見(jiàn)的關(guān)節(jié)炎性疾病之一，在我國(guó)總體患病率為3.2%[1]，且近年呈現(xiàn)明顯上升和年輕化趨勢(shì)。本病也是多系統(tǒng)受累的全身性疾病，是過(guò)早死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)病的重要基礎(chǔ)，定義為非同日兩次空腹血尿酸（SUA）超過(guò)420 μmol/L（7 mg/dL）。過(guò)度飽和的SUA 可以在關(guān)節(jié)局部沉積形成尿酸鈉晶體，誘發(fā)人體固有免疫，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)和組織破壞，即急性痛風(fēng)發(fā)作。高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素除環(huán)境因素（如高嘌呤飲食、飲酒）外，還包括代謝綜合征、慢性腎臟病、藥物等。常見(jiàn)引起SUA 升高的藥物包括阿司匹林、利尿劑（如袢利尿劑、螺內(nèi)酯）、靜脈用乳酸鹽、煙酸、睪酮、細(xì)胞毒性化療藥物和抗結(jié)核藥物等[3]?？顾ㄖ委熓悄X梗死二級(jí)預(yù)防治療的基石，常見(jiàn)方案包括低劑量阿司匹林單藥、氯吡格雷單藥、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷等。但對(duì)于亞洲人群而言，氯吡格雷抵抗的發(fā)生率達(dá)到17.2% ～81.6%[4]，因此使得阿司匹林更為常用。理論上，低劑量阿司匹林（≤300 mg/d）可抑制尿酸排泄，導(dǎo)致SUA 升高，而高劑量阿司匹林則促進(jìn)尿酸排泄，降低SUA 水平，但目前臨床研究有限且存在分歧。不推薦已經(jīng)使用阿司匹林的腦梗死患者因?yàn)閾?dān)心痛風(fēng)復(fù)發(fā)而停藥[5]，但是，對(duì)于既往無(wú)阿司匹林用藥史的新發(fā)腦梗死患者而言，新添加不同抗栓藥物對(duì)于痛風(fēng)復(fù)發(fā)的影響值得探究。本文就腦梗死急性期抗栓治療方案對(duì)痛風(fēng)復(fù)發(fā)的影響進(jìn)行探討分析，以期為更好地控制多重合并癥提供臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納 入2019 年1 月1 日 至2022 年3 月31 日 在 天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死且既往有痛風(fēng)病史的患者231 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18 歲≤發(fā)病年齡≤80 歲；（2）經(jīng)頭顱MRI 或CT 檢查證實(shí)為發(fā)病3 d 以?xún)?nèi)的急性腦梗死；（3）既往有痛風(fēng)病史，符合《2015ACR/EULAR 痛風(fēng)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病前1 周內(nèi)正在服用抗栓藥物，包括但不限于：阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、西洛他唑等；（2）發(fā)病前1 周內(nèi)已出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作或已接受降尿酸治療；（3）入院后應(yīng)用其他抗栓藥物（如替格瑞洛、西洛他唑）或抗凝藥物；（4）入院后應(yīng)用除苯溴馬隆外的其他降尿酸藥物，如非布司他、別嘌醇；（5）患有嚴(yán)重內(nèi)科疾病如腎功能不全﹝腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）≤30 mL/min×1.73m2﹞、肝功能異常（Child-Pugh 分級(jí)C 級(jí)），或合并腎結(jié)石。本研究經(jīng)天津市環(huán)湖醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2 資料收集

依據(jù)住院期間抗栓治療方案，分為：（1）阿司匹林組：包括使用低劑量阿司匹林（100 mg/d 或200 mg/d）或雙聯(lián)抗血小板方案治療（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）；（2）氯吡格雷單藥組：使用氯吡格雷單藥治療（75 mg/d）。收集入組患者的性別、年齡、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史，并在入院后第一個(gè)清晨采集空腹靜脈血4 mL，用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（SCr）、SUA 水平。根據(jù)MDRD 改良公式估算eGFR。由神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)業(yè)人員對(duì)患者進(jìn)行入院時(shí)改良Rankin 評(píng)分量表（mRS）評(píng)分（預(yù)后良好：mRS評(píng)分0 ～2 分，預(yù)后不良：mRS 評(píng)分＞2 分），并記錄抗血小板治療方案及是否接受苯溴馬?。?0 mg/d）降尿酸治療。

1.3 隨訪

兩組患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)情況通過(guò)查閱病歷獲得，并進(jìn)行電話(huà)核實(shí)。記錄痛風(fēng)復(fù)發(fā)距腦梗死起病的間隔時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 4.1.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及作圖，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較選擇兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）[M（P25，P75）] 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及構(gòu)成比表示，用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行痛風(fēng)復(fù)發(fā)評(píng)估并行Log-rank 檢驗(yàn)，采用多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估痛風(fēng)復(fù)發(fā)的影響因素。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線(xiàn)資料的對(duì)比

兩組的年齡、性別、mRS 評(píng)分、飲酒史、高血壓病史、2 型糖尿病病史、TG、LDL-C、eGFR、SUA、是否為高尿酸血癥、入院是否接受降尿酸治療相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)資料的對(duì)比

2.2 兩組痛風(fēng)復(fù)發(fā)情況的對(duì)比

阿司匹林組的痛風(fēng)復(fù)發(fā)率為42.1%（40/95），氯吡格雷單藥組的痛風(fēng)復(fù)發(fā)率為24.3%（33/136），應(yīng)用Kaplan-Meier 法進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（LogRankP=0.012）。詳見(jiàn)圖1。曲線(xiàn)提示兩組患者從腦梗死發(fā)病4 d 以后痛風(fēng)復(fù)發(fā)率開(kāi)始出現(xiàn)明顯差別，并隨著住院時(shí)間的延長(zhǎng)差別逐漸增大。

圖1 Kaplan-Meier 法比較不同抗栓治療方案對(duì)患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)的影響

2.3 腦梗死急性期痛風(fēng)復(fù)發(fā)的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

以腦梗死發(fā)病到痛風(fēng)復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間作為時(shí)間變量，對(duì)年齡、性別、mRS 評(píng)分、飲酒史、高血壓、糖尿病、TG、LDL-C、eGFR、SUA、是否為高尿酸血癥、入院是否接受降尿酸治療、抗栓治療方案分別進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示只有抗栓治療方案對(duì)痛風(fēng)復(fù)發(fā)的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步將抗栓治療方案與常見(jiàn)的引起痛風(fēng)復(fù)發(fā)的因素（飲酒史、eGFR、是否為高尿酸血癥、入院是否接受降尿酸治療）納入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型，校正后結(jié)果顯示應(yīng)用阿司匹林治療顯著增加痛風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR：1.336，95%CI：1.060 ～1.684，P=0.014）。詳見(jiàn)表2。

表2 腦梗死急性期痛風(fēng)復(fù)發(fā)的COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型

2.4 不同阿司匹林治療方案對(duì)痛風(fēng)復(fù)發(fā)的影響

阿司匹林單藥治療患者的痛風(fēng)復(fù)發(fā)率為39.0%（16/41），阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療患者的痛風(fēng)復(fù)發(fā)率為44.4%（24/54），兩組之間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（LogRankP＞0.05）。

2.5 降尿酸治療對(duì)抗栓治療方案的影響

根據(jù)患者是否接受降尿酸治療（苯溴馬隆50 mg/d）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示未接受降尿酸治療的亞組中抗栓治療方案對(duì)痛風(fēng)復(fù)發(fā)的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR：1.333，95%CI：1.029 ～1.726，P=0.030），而接受降尿酸治療的亞組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 降尿酸治療對(duì)抗栓治療方案的影響

3 討論

雖然全球的痛風(fēng)負(fù)擔(dān)一直在增加，但臨床醫(yī)師對(duì)痛風(fēng)仍缺乏足夠重視，存在診療水平參差不齊、患者依從性差、轉(zhuǎn)歸不良等情況。腦梗死急性期且既往有痛風(fēng)病史的患者，由于多種疾病的存在和多重用藥，使得痛風(fēng)的管理更加復(fù)雜。阿司匹林作為一種抗栓藥物，在腦血管病二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮著舉足輕重的作用。目前只有一篇研究報(bào)道阿司匹林與痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)系，其觀察到連續(xù)使用2 d 低劑量阿司匹林（≤325 mg/d）可以顯著升高痛風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（OR：1.81，95% CI：1.30 ～2.51）[7]，但近期納入了506 名患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用超過(guò)1 個(gè)月低劑量阿司匹林與SUA 水平或尿酸排泄分?jǐn)?shù)（FEUA）沒(méi)有顯著關(guān)系[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腦梗死發(fā)病前未曾服用抗栓藥物且既往有痛風(fēng)病史的患者，新加用阿司匹林抗栓治療（低劑量阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）相較于氯吡格雷單藥治療，顯著增加痛風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR：1.336，95%CI：1.060 ～1.684，P=0.014），且兩者的差異在腦梗死發(fā)病4 d 后逐漸明顯，但阿司匹林單藥與雙抗之間差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究并非反對(duì)合理應(yīng)用阿司匹林單藥或雙抗治療，而是提示臨床醫(yī)師需要關(guān)注痛風(fēng)復(fù)發(fā)的可能性，采取措施預(yù)防痛風(fēng)復(fù)發(fā)，包括密切監(jiān)測(cè)SUA 變化、非藥物性（如患者宣教、食物及水分?jǐn)z入、體重管理）及藥物性干預(yù)。

本研究進(jìn)一步探索降尿酸治療對(duì)于腦梗死急性期痛風(fēng)復(fù)發(fā)的保護(hù)作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用別嘌醇可以起到抵消阿司匹林風(fēng)險(xiǎn)的作用[7]，但是對(duì)于亞洲人群，別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征的發(fā)生率較高，需要進(jìn)行HLA-B*5801 基因檢測(cè)。本研究使用的降尿酸藥物為苯溴馬?。?0 mg/d），總體來(lái)講，未發(fā)現(xiàn)早期降尿酸治療對(duì)痛風(fēng)復(fù)發(fā)產(chǎn)生顯著影響。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用降尿酸治療的亞組中阿司匹林與氯吡格雷對(duì)痛風(fēng)復(fù)發(fā)的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示苯溴馬隆可能抵消阿司匹林增加的痛風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本文為回顧性研究，苯溴馬隆治療方案尚不規(guī)范，指南推薦應(yīng)從小劑量起始（如25 mg/d）逐漸加量，并聯(lián)合水化、堿化尿液治療，可能進(jìn)一步降低急性期痛風(fēng)的復(fù)發(fā)率。但早期降尿酸治療與腦梗死預(yù)后的關(guān)系尚不明確，尿酸同時(shí)具有促氧化及抗氧化的雙重作用，尿酸的抗氧化作用可能具有腦梗死急性期的神經(jīng)保護(hù)功能[9]，但也有研究指出高尿酸血癥是急性腦梗死患者死亡的預(yù)測(cè)因子[10]。

綜上所述，腦梗死急性期且既往有痛風(fēng)病史的患者，新加用阿司匹林抗栓治療相比氯吡格雷單藥治療，痛風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，通過(guò)降尿酸治療可能抵消阿司匹林增加的痛風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)師不應(yīng)因此而停止合理使用阿司匹林或雙抗方案，但需探索有效降低痛風(fēng)復(fù)發(fā)的策略，開(kāi)展前瞻性研究評(píng)估營(yíng)養(yǎng)學(xué)干預(yù)及降尿酸治療等對(duì)痛風(fēng)復(fù)發(fā)的影響，納入更合理的降尿酸方案，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，同時(shí)需要關(guān)注早期降尿酸治療對(duì)于腦梗死預(yù)后的影響。