布振忠 河南省焦作市中醫(yī)院內(nèi)科 454000

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是由營養(yǎng)過剩、胰島素抵抗等所致脂肪肝病,其主要特征為肝細胞內(nèi)脂質(zhì)貯積、實質(zhì)細胞脂肪變性,若未及時治療可進一步發(fā)展為肝癌或肝衰竭,隨著肥胖及其相關(guān)代謝疾病發(fā)病率升高,NAFLD發(fā)病率逐年上升[1]。目前尚無統(tǒng)一治療方案,常采用飲食/運動療法、藥物治療等進行治療,治療效果不佳。羅格列酮屬于噻唑烷二酮類胰島素增敏劑,可增強脂肪組織、肝組織對胰島素的敏感性,提高其對葡萄糖利用率,可改善NAFLD患者肝功能、血脂代謝[2]。中藥可作用于多個靶點,在肝病及其相關(guān)代謝疾病中具有良好治療效果,疏肝消脂方可修復腸黏膜屏障,抑制NAFLD炎性反應,調(diào)節(jié)肝臟組織內(nèi)脂肪酸代謝,促進脂肪酸β氧化,抑制肝臟脂肪沉積[3-4]。本文主要探討了疏肝消脂方聯(lián)合羅格列酮對NAFLD患者肝功能及血脂水平的影響,為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年11月—2021年3月本院收治的106例NAFLD患者為觀察對象,采用奇偶法分為對照組和研究組,每組53例。對照組:男32例、女21例,年齡35～65(51.08±3.45)歲,病程1～3(2.24±0.21)年,不同嚴重程度:輕度16例、中度26例、重度11例。研究組:男34例、女19例,年齡38～67(51.11±3.48)歲,病程1～3(2.26±0.23)年,不同嚴重程度:輕度17例、中度24例、重度12例。兩組一般資料比較無明顯差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準。

1.2 選擇標準 納入標準:符合NAFLD診斷標準[5];符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中肝郁脾虛證診斷標準:肝郁氣滯、脾虛濕盛、濕熱內(nèi)蘊、痰瘀互結(jié)[6];影像學檢查符合彌漫性脂肪肝特征;病理活檢證實為NAFLD;簽署知情同意書;近6個月未服用調(diào)脂、護肝藥物。排除標準:合并酒精性脂肪肝者;合并肝癌等其他惡性腫瘤者;精神或溝通障礙者。

1.3 方法 兩組給予低糖、低脂、高纖維飲食指導,適量運動、控制體重等基礎治療。在此基礎上對照組給予羅格列酮(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20080257,規(guī)格:4mg)治療,4mg/次,1次/d,連續(xù)治療3個月。研究組在對照組基礎上給予疏肝消脂方治療,組方:茵陳(30g)、梔子(10g)、北柴胡(10g)、白芍(15g)、枳實(10g)、甘草(5g)、山楂(30g)、草決明(20g)、荷葉(20g)、澤蘭(15g)、延胡索(15g)、赤芍(15g)、黃芪(20g)、佩蘭(15g),水煎服用,每日1劑,2次/d,連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標 (1)比較兩組臨床療效[6]:治愈:癥狀消失,肝功能、血脂、肝臟形態(tài)/實質(zhì)恢復至正常狀態(tài);顯效:癥狀基本消失,肝功能較治療前降低幅度≥40%,20%≤血脂水平改變幅度≤40%,肝臟形態(tài)/實質(zhì)明顯改善;有效:癥狀明顯改善,20%≤肝功能較治療前降低幅度<40%,10%≤血脂水平改變幅度<20%,肝臟形態(tài)/實質(zhì)有所改善;無效:癥狀無改善甚至加重,肝功能較治療前降低幅度<20%,脂水平改變幅度<10%。(2)使用MC-180型體質(zhì)檢測儀(日本百利達公司)檢測身體形態(tài)指標:體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、體脂肪量、體脂率。(3)采集兩組患者治療前后空腹靜脈血5ml,離心10min(4 000r/min)取上清,使用c6000全自動生化儀(美國雅培公司)及其配套試劑檢測肝功能指標[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)]、血脂水平[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)]。(4)采用ELISA法檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激指標水平:增強子結(jié)合蛋白同源蛋白(CHOP)、半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶-12(caspase-12)、分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78),美國Proteintech公司提供檢測試劑盒,檢測儀器為I550型酶標儀(美國Bio-Rad公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 對照組治愈3例、顯效21例、有效19例、無效10例;研究組治愈9例、顯效32例、有效9例、無效3例。研究組總有效率為94.34%(50/53),高于對照組的81.13%(43/53)(χ2=4.296,P=0.038)。

2.2 兩組身體形態(tài)指標比較 治療前兩組身體形態(tài)指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組BMI、WHR、體脂肪量、體脂率低于治療前,且研究組低于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組身體形態(tài)指標比較

2.3 兩組肝功能指標比較 治療前兩組肝功能指標比較無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組ALT、AST、TBIL、GGT水平低于治療前,且研究組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組肝功能指標比較

2.4 兩組血脂水平比較 治療前兩組血脂水平比較無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組TG、TC、LDL-C水平低于治療前,HDL-C水平高于治療前(P<0.05);且研究組優(yōu)于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組血脂水平比較

2.5 兩組內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激指標比較 治療前兩組內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激指標比較無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組CHOP、caspase-12、GRP78水平低于治療前,且研究組低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激指標比較

3 討論

NAFLD發(fā)病機制與肝臟脂肪代謝異常、脂質(zhì)過氧化、星狀細胞激活、肝細胞膜損傷等有關(guān),而中醫(yī)學認為NAFLD屬于“瘀血”“積聚”范疇,其發(fā)病機制與濕熱瘀阻、肝脾不合有關(guān)[7]。羅格列酮可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,減輕肝臟脂肪變性程度,抑制炎性反應,促進白色脂肪細胞分化,減少大脂肪細胞數(shù),繼而消耗多余能量,進而改善患者肝功能,降低血脂水平,其作用機制可能與抑制核因子-κB(NF-κB)表達有關(guān)[8]。羅格列酮可激活過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPAR-γ),抑制脂肪酸生成,提高葡萄糖利用率,增強肝糖輸出能力,抑制脂肪分解,促進葡萄糖分解,進而抑制NAFLD發(fā)展進程[9]。疏肝消脂方中茵陳、梔子、枳實具健脾止瀉、補脾養(yǎng)胃、利水滲濕之功效,北柴胡、白芍、甘草具理氣健脾、化濁降脂、健脾益氣、疏肝升陽、和解表里之功效,山楂、草決明、荷葉、澤蘭具健脾開胃、清肝明目、解表化濕之功效,延胡索、赤芍、黃芪、佩蘭具行氣解郁、疏肝健脾、化濕降濁之功效,諸藥合用可緩解濕熱內(nèi)蘊,改善痰瘀互結(jié),并可降低膽固醇水平,防止肝臟脂肪變性[10]。本文結(jié)果顯示,研究組治療總有效率高于對照組,治療后研究組BMI、WHR、體脂肪量、體脂率低于對照組,表明聯(lián)合治療可提高治療效果,改善其身體形態(tài)。本文結(jié)果顯示,研究組ALT、AST、TBIL、GGT水平低于對照組,表明聯(lián)合治療可改善患者肝功能。分析其原因可能為羅格列酮可增加小脂肪細胞數(shù)目,增強小脂肪細胞胰島素敏感性,進而保護肝臟組織,而疏肝消脂方可清肝潤腸、運脾通便、活血化瘀、減輕脂肪肝病變程度。

高血脂、炎性反應、氧化應激反應等與NAFLD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]。本文結(jié)果顯示,治療后研究組TG、TC、LDL-C水平低于對照組,HDL-C水平高于對照組,表明聯(lián)合治療可明顯改善血脂代謝,減輕體重、體內(nèi)脂肪堆積,可為減輕或持續(xù)改善病情提供良好基礎。由此推測聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同作用,糾正脂質(zhì)代謝紊亂,降低血脂/血液黏度,進而增強保肝、促進膽固醇代謝作用,其中疏肝消脂方可降低血液黏稠度,改善血液流變學。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可引起糖/脂肪代謝,促使肝細胞損傷,其與胰島素抵抗、NAFLD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可激活CHOP,促進GRP78折疊,引起肝細胞凋亡/自噬,造成肝細胞損傷,進一步激活caspase-12,促進肝細胞凋亡,因而減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應有利于恢復細胞穩(wěn)態(tài),有助于恢復肝功能[12-13]。本文結(jié)果顯示,治療后研究組CHOP、caspase-12、GRP78水平低于對照組,表明聯(lián)合治療可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應,進而減輕肝細胞損傷。主要與疏肝消脂方抗氧化作用有關(guān),其有效成分山楂、延胡索、佩蘭、荷葉可抑制脂質(zhì)過氧化,增強機體抗氧化能力,黃芪可利尿消腫、增強機體免疫功能,赤芍可改善肝內(nèi)微環(huán)境,減輕肝組織損傷,諸藥合用可行氣消滯,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應,進而減輕肝功能損傷,還可調(diào)節(jié)血脂代謝,最終達到治療NAFLD的目的[14]。

綜上所述,疏肝消脂方聯(lián)合羅格列酮應用于NAFLD可提高療效,對肝功能、血脂水平起到明顯改善作用,其作用機制可能與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應有關(guān)。