高兵 徐虹 張文輝 呂燁 霍亮亮 徐姍姍 舒麗萍 閆盼

驚恐障礙（panic disorder，PD）是一種常見的精神障礙疾病，患者發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)顯著的心悸、胸悶、出汗、震顫、乏力等自主神經(jīng)癥狀，伴有強(qiáng)烈的瀕死感或失控感，癥狀一般持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘不等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，人群PD 患病率為3.4%～4.7%[1-2]。在雙生子研究中，PD 遺傳度高達(dá)48%，一級(jí)親屬的同病率為一般人群的3 倍[3-4]，提示遺傳因素在PD 病因中的重要性。目前關(guān)于PD 的病因尚不明確。近年來研究表明，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體啟動(dòng)子區(qū)（5-hydroxytryptamine transporter-linked promoter region，5-HTTLPR）基因多態(tài)性可能與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但尚存爭(zhēng)議。因此，本研究收集國(guó)內(nèi)外關(guān)于5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究并進(jìn)行Meta 分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 利用PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索關(guān)鍵詞包括5-HTTLPR（或rs25531、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體）、PD、基因多態(tài)性，檢索時(shí)間截至2022 年9 月30 日。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例對(duì)照研究；（2）5-HTTPLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病關(guān)系的相關(guān)研究；（3）在PD 組與健康對(duì)照組中能夠提取5-HTTPLPR 各基因型頻率分布數(shù)據(jù)；（4）對(duì)照組基因型頻率分布符合Hardy-Weinberg 平衡定律。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）家族或雙生子研究；（2）無健康對(duì)照；（3）基因型頻率分布數(shù)據(jù)不全；（4）重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)；（5）綜述或Meta 分析。

1.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 2 位研究者獨(dú)立采用Newcastle-Ottawa 量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，0～4 分為低質(zhì)量研究，5～9 分為高質(zhì)量研究。采用Begg's 檢驗(yàn)、Egger's 檢驗(yàn)結(jié)合漏斗圖評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)可能存在的發(fā)表偏倚。

1.3 數(shù)據(jù)提取 2 位研究者獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、種族、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及PD 組與對(duì)照組基因型分布[包括等位基因模型（L 比S）、顯性模型（SS+SL 比LL）、隱性模型（SS比SL+LL）、純合子模型（SS 比LL）和雜合子模型（SL 比LL）]等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 12.0 統(tǒng)計(jì)軟件。各研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)并以I2量化，若P＞0.1且I2＜50%，則表示各研究之間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1 或I2≥50%，則表示各研究之間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[5]。以O(shè)R值及95%CI評(píng)價(jià)5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系；基于人種進(jìn)行亞組分析，采用等位基因模型（L 比S）、顯性模型（SS+SL 比LL）、隱性模型（SS 比SL+LL）、純合子模型（SS 比LL）和雜合子模型（SL 比LL）分別合并OR值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量及基本信息 最終納入合格文獻(xiàn)11篇[6-16]，經(jīng)Begg's 檢驗(yàn)和Eegg's 檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），漏斗圖基本對(duì)稱，大致呈倒漏斗狀，提示納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚，見圖1。各文獻(xiàn)NOS 評(píng)分6～7 分，提示文獻(xiàn)質(zhì)量較好。11 篇文獻(xiàn)包括PD 組1 431例，對(duì)照組2 148例，各文獻(xiàn)提取的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

圖1 5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的漏斗圖（A：等位基因模型；B：顯性基因模型；C：隱性模型；D：純合子模型；E：雜合子模型）

2.2 5 種基因遺傳模型下5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 納入的各研究之間無明顯異質(zhì)性（P＞0.1 且I2＜50%），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在總體人群及以種族劃分的亞組人群中，5 種基因遺傳模型下5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均無關(guān)（均P＞0.05），見表2 和圖2。

圖2 5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的森林圖（A：等位基因模型；B：顯性基因模型；C：隱性模型；D：純合子模型；E：雜合子模型）

3 討論

本研究對(duì)5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系作一Meta 分析，共納入11 篇合格文獻(xiàn)，包括PD組1 431 例和對(duì)照組2 148 例；結(jié)果顯示5-HTTLPR 基因多態(tài)性可能與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。

目前尚未找到PD 發(fā)病的確切遺傳易感因子。有學(xué)者指出，結(jié)合PD 患者使用5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑治療時(shí)的反應(yīng)及使用5-羥色胺能激動(dòng)劑時(shí)的惡化情況，考慮PD 可能存在5-羥色胺功能障礙[17-18]。5-羥色胺功能受5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié)。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體從突觸間隙中再攝取5-羥色胺決定了突觸后受體介導(dǎo)信號(hào)的量和作用持續(xù)時(shí)間，從而對(duì)5-羥色胺能神經(jīng)傳遞進(jìn)行精細(xì)調(diào)控[19]。研究表明，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性可影響其基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而影響腦組織中5-羥色胺水平[20]。關(guān)于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性研究最多的位點(diǎn)是5'基因啟動(dòng)子區(qū)域44 bp 的插入/缺失（5-HTTLPR）[21]。5-HTTLPR 有L和S 兩種常見的等位基因，以及LL、SL、SS 等3 種基因型，其中L 等位基因具有較高的轉(zhuǎn)錄活性，LL 基因型比SS 基因型個(gè)體有更高的mRNA 轉(zhuǎn)錄量和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白表達(dá)量[22-23]。

已有文獻(xiàn)報(bào)道，5-HTTLPR 基因多態(tài)性與精神分裂癥[24]、抑郁癥[25]、強(qiáng)迫癥[26]等多種精神疾病密切相關(guān)，但各研究結(jié)果不盡相同，對(duì)于PD 也有類似情況。Ishiguro 等[6]于1997 年首次探討了5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在日本人群中，PD組與對(duì)照組具有相似的等位基因頻率，提示5-HTTLPR 基因多態(tài)性可能與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。隨后進(jìn)行的幾項(xiàng)研究結(jié)果也仍存在爭(zhēng)議，如Maron 等[10]觀察到愛沙尼亞PD 患者中LL 基因型和L 等位基因分布頻率均明顯高于對(duì)照組；Blaya 等[27]納入10 篇文獻(xiàn)進(jìn)行的Meta分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。與Blaya 等[27]研究相比，本研究進(jìn)行了文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，去除NOS 評(píng)分＜5 分的文獻(xiàn)，保證了納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。同時(shí)，本研究還分析了5 種基因遺傳模型，結(jié)果顯示在總體人群及以種族劃分的亞組人群中，5種基因遺傳模型下5-HTTLPR 基因多態(tài)性與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均無關(guān)。Lonsdorf 等[28]基于PD 患者癥狀與5-HTTLPR 基因多態(tài)性關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，SS/SL 基因型患者在PD 某些癥狀的評(píng)分要明顯高于LL 基因型患者，提示5-HTTLPR 可能是PD 病理發(fā)展過程中的調(diào)節(jié)基因，而非致病敏感基因。

綜上所述，5-HTTLPR 基因多態(tài)性可能與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。但本研究也存在一定的局限性，如納入研究相對(duì)較少、各研究對(duì)PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致、PD 患者的癥狀可能受不同基因聯(lián)合調(diào)控而單一基因很難全面解釋PD 發(fā)病等，故今后需要納入更多同質(zhì)和高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。