胡詩瑜 陳文宇

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指身體對胰島素的敏感性降低，導致胰島素無法正常發(fā)揮作用，從而影響血糖水平。IR 已被廣泛證明與血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應激、心血管重塑、凝血功能障礙以及細胞因子分泌增加有關[1-2]，這些因素都可能導致疾病加重，因此IR 可能與疾病的嚴重程度及預后密切相關[3-5]。目前診斷IR 的金標準是高胰島素正糖鉗夾試驗[6]，另外穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of IR，HOMA-IR）、定量胰島素敏感性檢測指數(shù)（quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI）也可用于評估IR，然而上述試驗或指標需要直接測量胰島素，操作起來技術復雜，難度大且費用昂貴[7]，在臨床應用中受到一定的限制[8]。

近年來常用甘油三酯葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指數(shù)代替上述指標來開展對IR 與疾病預后關系的研究?；贔PG 和TG 水平的TyG 指數(shù)是由Simental-Mendia 等[9]在2008 年的時候提出的，它的計算公式為Ln（空腹TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2），研究證明TyG 指數(shù)與高胰島素正糖鉗夾試驗具有高度相關性[10-11]，是IR 的可靠的生物標志物及替代指標[7，12]，Vasques 等[13]在一項針對巴西人的研究中發(fā)現(xiàn)，TyG 指數(shù)在評估糖尿病患者IR 時效果比HOMA-IR 更佳。計算該指數(shù)所需的數(shù)據(jù)均是常規(guī)生化檢測中的項目，相比于傳統(tǒng)的評估IR 的方法，具有容易測量和計算、廉價、方便快捷等優(yōu)勢，因而成為研究熱點。近年來圍繞該指數(shù)與疾病預后的關系，開展了大量的臨床研究。在心血管領域，有研究報道，在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中，較高的TyG 指數(shù)水平與重大心臟不良事件風險增加之間存在顯著關聯(lián)，這表明TyG 指數(shù)可能可以用于預測ACS 患者的臨床預后[14]；在慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）方面，高TyG 指數(shù)水平會增加CKD 患者疾病進展的風險[15]；在腦血管疾病方面，有研究發(fā)現(xiàn)隨著TyG 指數(shù)的升高，缺血性腦卒中患者出院時不良結局和住院死亡風險也升高[16]。上述研究結果提示TyG 指數(shù)與心腦血管疾病、CKD 的進展及預后具有很好的相關性。在針對呼吸系統(tǒng)疾病的臨床研究中也發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)與部分肺部疾病的發(fā)生也存在關聯(lián)[12]。進一步研究發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)與慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺癌、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19），肺結核（pulmonary tuberculosis，PTB）患者疾病的嚴重程度及預后有一定的相關性。現(xiàn)就TyG 指數(shù)在呼吸系統(tǒng)疾病中的應用研究進展作一綜述。

1 TyG 指數(shù)在COPD 中的應用

COPD 是一種異質(zhì)性肺部狀態(tài)，是由氣道（支氣管炎、細支氣管炎）和（或）肺泡（肺氣腫）的異常導致持續(xù)的（往往是進行性的）氣流阻塞而引起的一系列慢性呼吸道癥狀[17]，是全球第三大死亡原因[18]。肺功能下降是導致COPD 急性加重和死亡率增加的常見原因[19]，目前研究發(fā)現(xiàn)，肺功能下降與IR 之間存在一定的相關性，Kim 等[20]對4 827 名韓國人進行為期4 年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)每單位對數(shù)轉換HOMA-IR 的增加與第一秒用力肺活量預測值（predicted values of functional expiratory volume in 1 s，F(xiàn)EV1%-Pre）的下降（β：-0.23，95%CI：-0.36，-0.11，P＜0.01）和功能肺活量預測值（predicted values of functional vital capacity，F(xiàn)VC%-Pre）（β：-0.20，95%CI：-0.33，-0.08，P＜0.01）有關。近年來有學者嘗試采用TyG 指數(shù)替代傳統(tǒng)的IR 評估方法，也取得了較好的預測結果。Zaigham 等[21]對28 282例既往無COPD 的患者進行前瞻性隨訪，發(fā)現(xiàn)通過TyG 指數(shù)估計的IR 可能先于阻塞性肺病的發(fā)展，即使在調(diào)整了潛在的混雜因素后，TyG 指數(shù)也是未來發(fā)生COPD 事件的有力預測指標[較高水平的TyG 指數(shù)（Q4）HR（95%CI）：1.21（1.09～1.35）比較低水平的TyG指數(shù)（Q1），P＜0.01]，按性別分層研究后發(fā)現(xiàn)結果僅在女性中具有統(tǒng)計學意義[Q4 比Q1HR（95%CI）：1.72（1.41～2.09），P＜0.01]。在另一項研究中，Wu 等[22]對3 792 名美國人進行隊列研究發(fā)現(xiàn)，有133 例發(fā)生阻塞性肺?。ò–OPD 和哮喘），在進一步的Cox 比例風險分析中發(fā)現(xiàn)，TyG 指數(shù)升高與更高的阻塞性肺病發(fā)生風險相關[HR（95%CI）：1.47（1.07～2.03），P＜0.01]。這兩項研究在一定程度上表明，TyG 指數(shù)可能是COPD的預測性生物標志物。IR 可能通過對肺實質(zhì)的影響，促進COPD 的發(fā)生，包括IR 導致結締組織和肺彈性回縮力的變化、微血管病變的增加、肌肉無力和全身炎癥反應[23]，具體機制有待進一步研究。

2 TyG 指數(shù)在肺癌中的應用

肺癌是最常見的癌癥之一，也是全球癌癥相關死亡的主要原因，根據(jù)GLOBOCAN 2020，在2020 年大約有220 萬例新發(fā)的肺癌患者（11.4%）和將近180 萬人因肺癌死亡（18.0%）[24]。廣泛的流行病學調(diào)查顯示，吸煙是發(fā)生肺癌的主要危險因素[25]。目前研究發(fā)現(xiàn)，IR可能也是導致肺癌發(fā)生的危險因素，Argirion 等[26]采用芬蘭男性癌癥預防中心的一項病例對照研究，選取196 例肺癌患者以及395 例亞組成員進行分析發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR 與肺癌發(fā)生風險之間存在顯著的相關性，高水平的HOMA-IR（Q4）患者肺癌發(fā)生相比于低水平組（Q1）存在邊緣性統(tǒng)計學顯著增加的風險[HR（95%CI）：1.83（0.99～3.38），P＜0.01]。然而，通常只有對糖尿病患者才進行胰島素水平的測量，而對于非糖尿病患者來說胰島素水平不是常規(guī)檢測項目。所以有學者采用TyG 指數(shù)替代HOMA-IR 來評估IR，從而預測肺癌的發(fā)生，也發(fā)現(xiàn)了類似的結果。Yan 等[27]對791 例非小細胞肺癌患者及787 例非肺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌患者的TyG 指數(shù)高于非肺癌患者（8.42±0.55 比8.00±0.45，P＜0.01），進一步進行l(wèi)ogistic 回歸分析顯示，在調(diào)整常規(guī)風險因素后，TyG 指數(shù)與非小細胞肺癌的發(fā)生風險獨立相關[OR（95%CI）：3.651（2.461～5.417），P＜0.01]；此外，還發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌的發(fā)生風險隨TyG 指數(shù)的三分位數(shù)持續(xù)上升（29.4%比53.8%比67.2%，P＜0.01）；最后，在ROC 曲線分析中，TyG 指數(shù)預測非小細胞肺癌發(fā)生的AUC為0.713（95%CI：0.688～0.738，P＜0.01），TyG指數(shù)的最佳分界點為8.18（靈敏度：0.709，特異度：0.602）。上述的研究結果說明，TyG 指數(shù)可能可以預測非小細胞肺癌的發(fā)生風險。IR 導致肺癌發(fā)生的機制尚未完全闡明，但可能與以下幾方面有關，第一，胰島素可以促進胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF-I）的活性，IGF-I是一種促進癌癥生長的有效生長因子[28]。第二，IR 導致胰島素水平升高，胰島素作為Ras信號通路的主要刺激物，在癌癥發(fā)病中起關鍵作用[29]。此外，一些研究表明，它還可能通過炎癥途徑、瘦素和脂聯(lián)素直接或間接促進腫瘤生長[30-31]。

3 TyG 指數(shù)在OSA 中的應用

OSA 是一個重要的醫(yī)療健康問題，已被證明是高血壓、心肌梗死和卒中的獨立危險因素，還與Ⅱ型糖尿病、帕金森病及癡呆癥有關[32]，在人群中的患病率大約為9%～38%[33]。Punjabi 等[34]對150 名非糖尿病受試者進行多變量線性回歸分析顯示，HOMA-IR 每增加2.11，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）就增加5 個點（95%CI：0.46～3.75）。該研究在一定程度上表明OSA 與IR 有關。最近有研究者選用TyG 指數(shù)代替HOMA-IR，同樣發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)與OSA 的發(fā)生也存在一定的關聯(lián)。Kang 等[35]評估了180 例疑似OSA 的韓國患者的TyG 指數(shù)，發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)與AHI 呈正相關（r=0.179，P＜0.05），與最低外周氧飽和度呈負相關（r=-0.018，P＜0.05）；多因素logistic 回歸分析顯示TyG 指數(shù)與OSA 的發(fā)生風險增加顯著相關[OR（95%CI）：3.348（1.081～10.372），P＜0.05]；此外，ROC曲線分析顯示，預測OSA 的最佳TyG 指數(shù)截止值為8.83（靈敏度：0.616；特異度：0.690；AUC：0.688；95%CI：0.582～0.794；P＜0.01）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，在年齡＞55 歲并且肥胖的患者中，TyG 指數(shù)＞8.83 對OSA 具有更強的預測能力[AUC（95%CI）：0.772（0.673～0.871）比AUC（95%CI）：0.618（0.520～0.716）]。此外，Bikov 等[36]選取132 例OSA 患者和49 例非OSA 患者作為對照，測量其TyG 指數(shù)水平，發(fā)現(xiàn)OSA 患者的TyG 指數(shù)水平（8.72±0.49）高于對照組（8.37±0.40），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），進一步將OSA 患者按病情嚴重程度分成輕度、中度和重度之后再與對照組比較發(fā)現(xiàn)，OSA 患者疾病嚴重程度的增加與TyG 指數(shù)逐漸增加之間存在一定的相關性（P＜0.05），該研究還發(fā)現(xiàn)重度OSA 組的TyG 指數(shù)（8.84±0.49）與對照組的TyG 指數(shù)（8.37±0.40）存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。Zou 等[37]在一項針對4 703 名中國參與者的研究中也得出了類似的結論。綜上研究，筆者發(fā)現(xiàn)，OSA 患者的TyG 指數(shù)顯著高于非OSA 患者，并且TyG 指數(shù)水平與OSA 的嚴重程度有關，因此，TyG 指數(shù)可能是預測OSA 發(fā)生及發(fā)展的生物學指標。TyG 指數(shù)與OSA 存在相關性的的潛在原因[34-35，37-38]可能是：第一，OSA 導致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性升高，使肌肉交感神經(jīng)活動增加，血漿和尿中的兒茶酚胺含量增加，促進葡萄糖不耐受以及IR 的發(fā)展；第二，睡眠不足導致的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)改變，導致血糖及胰島素水平異常；第三，間歇性低氧血癥直接導致葡萄糖代謝受損，從而加重IR 現(xiàn)象。

4 TyG 指數(shù)在COVID-19 中的應用

COVID-19 是一種由新型冠狀病毒引起的傳染性疾病[39]，COVID-19 的全球大流行是一個世紀以來對公共衛(wèi)生的最嚴重威脅，根據(jù)WHO 報道，截止到目前已有超過690 萬人因COVID-19 去世[40]。目前對COVID-19 發(fā)生、發(fā)展以及預后的判斷有許多方法[41]，TyG 指數(shù)就是其中之一，有學者研究了TyG 指數(shù)與COVID-19之間的相關性，取得了很好的預測結果。Ren 等[42]將151 例COVID-19 患者按嚴重程度分成輕癥組和重癥組以及按生存狀態(tài)分成生存組和死亡組，分別比較兩組間的TyG 指數(shù)水平，發(fā)現(xiàn)在重癥組（9.2±0.6，P＜0.01）和死亡組（9.3±0.7，P＜0.01）的COVID-19 患者中，TyG 指數(shù)水平明顯高于輕癥組患者（8.7±0.6）和非死亡組患者（8.8±0.6）；進一步進行l(wèi)ogistic 回歸分析顯示，TyG 指數(shù)與重癥和死亡風險增加顯著相關[重癥OR（95%CI）：2.9（1.2～6.3），P＜0.01；死亡風險OR（95%CI）：2.9（1.2～6.7），P＜0.05]；Rohani-Rasaf 等[43]對1 228例COVID-19 感染者的進行類似的研究，也得出了相似的結論，此外該研究通過AUC 分析還發(fā)現(xiàn)，TyG 指數(shù)對死亡的預測能力優(yōu)于對嚴重程度的預測（死亡組AUC：0.781 比重癥組AUC：0.706，P＜0.05）；Rohani-Rasaf 等[43]還通過ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)預測COVID-19 患者死亡風險的最佳截止值為8.77[靈敏度：0.609；特異度：0.635；AUC：0.596；OR：2.04；P＜0.05]。Chang 等[44]基于韓國人群新型冠狀病毒數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn)，TyG 指數(shù)作為IR 的生物標志物與COVID-19 患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險增加相關[OR（95%CI）：1.42（1.12～1.79）]。Biter 等[45]對218 例有心肌損傷的非糖尿病COVID-19 患者住院死亡率進行Cox 回歸分析顯示，TyG 指數(shù)是住院死亡率的危險因素[HR（95%CI）：3.711（2.174～6.336），P＜0.01]；進一步進行ROC 曲線分析顯示，TyG 指數(shù)＞4.97 是住院死亡率的獨立預測因子（靈敏度：0.820，特異度：0.660）。上述幾項研究為TyG指數(shù)預測COVID-19 患者的嚴重程度及預后提供了一定的依據(jù)。TyG 指數(shù)對COVID-19 患者預后影響的可能原因是高血糖及IR 導致的高胰島素水平通過膜促性腺激素轉換酶2 在肺細胞中引發(fā)COVID-19 冠狀病毒2 型病毒血癥；另一方面，高胰島素水平增加了炎癥介質(zhì)的分泌，影響纖維蛋白溶解，影響凝血功能，產(chǎn)生嚴重的并發(fā)癥，從而影響患者的預后[42，46]。還有研究發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)可能可以應用于預測和控制COVID-19 核酸復陽的發(fā)生，Zheng 等[47]對144 例康復后出院的COVID-19 患者進一步研究了TyG 指數(shù)與核酸復陽之間的相關性，發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)與核酸復陽存在顯著的相關性，多因素logistic 回歸分析顯示，隨TyG 指數(shù)水平升高，核酸復陽的風險逐漸下降[OR（95%CI）：0.023（0.002～0.324），P＜0.01]；此外，該研究還對18 例復陽患者在入院、出院、隨訪、復陽4 個階段的TyG 指數(shù)進行分析發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)水平在COVID-19 陽性期間以及復陽期間下降，在陰性期間上升（P＜0.05），導致這種現(xiàn)象的可能原因是：其一，病毒存在間歇休眠期；其二，藥物治療療程不足，病毒清除不完全。

5 TyG 指數(shù)在PTB 中的應用

結核病目前是傳染病死亡的主要原因之一，是一個重要的全球公共衛(wèi)生保健問題，《2022 年全球結核病報告》顯示，2021 年有1 060 萬人患上PTB，160 萬人死于PTB，與2020 年相比，2021 年結核病的發(fā)病率增加了3.6%[48]。糖尿病是PTB 的潛在危險因素，一些研究表明PTB 合并糖尿病發(fā)展為活動性或耐多藥結核病的風險高出2～4 倍[49-51]，IR 是導致糖尿病的常見原因，先前已有研究發(fā)現(xiàn)PTB 患者CT 表現(xiàn)與IR 之間存在關聯(lián)，Yang 等[52]將268 例PTB 患者按照HOMA-IR 的最佳截止值（2.69）分成兩組（第一組：HOMA-IR≤2.69，74 例；第二組：HOMA-IR＞2.69，194 例），分析兩組患者的CT 特征，發(fā)現(xiàn)肺大片影的檢出率分別為39.2%和78.9%（P＜0.01）；空氣支氣管征的發(fā)現(xiàn)率分別為40.5%和80.9%（P＜0.01）；空洞的檢出率分別為33.8%和73.7%（P＜0.01）；多發(fā)空洞的發(fā)現(xiàn)率分別為35.1%和69.6%（P＜0.01）。此外還發(fā)現(xiàn)，第二組的最大病變范圍大于第一組（P＜0.01）；該研究還通過AUC 分析發(fā)現(xiàn)，IR 與預測肺葉大片實變影[AUC（95%CI）：0.779（0.719～0.839）]、空氣支氣管征[AUC（95%CI）：0.767（0.707～0.827）]獨立相關性。有學者采用IR 的生物標志物TyG 指數(shù)來研究其與PTB 之間的相關性，也取得了類似的預測結果，Chen 等[53]的研究納入247 例PTB患者并分析其臨床特征和CT 表現(xiàn)，進行相關性分析發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)與空氣支氣管征（r=0.273，P＜0.01）、大片實變影（r=0.287，P＜0.01）、多發(fā)空洞（r=0.270，P＜0.01）、厚壁空洞（r=0.224，P＜0.01）、淋巴結腫大（r=0.176，P＜0.05）存在顯著相關性。進一步采用logistic回歸分析模型評估TyG 指數(shù)與PTB 患者CT 特征的相關性，發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)與多發(fā)性空洞、厚壁空洞和空氣支氣管征獨立相關，TyG 指數(shù)作為連續(xù)性變量時，每增加1個單位與空氣支氣管征[OR（95%CI）：3.92（1.00～15.35），P＜0.05]、多發(fā)空洞[OR（95%CI）：4.10（1.26～13.31），P＜0.05]和厚壁空洞[OR（95%CI）：2.90（1.05～8.03），P＜0.05]的風險增加有關，將TyG 指數(shù)劃分成四分位數(shù)時，這種關聯(lián)仍然存在，與低水平TyG 指數(shù)（Q1）相比高水平TyG 指數(shù)（Q4）中有空氣支氣管征、多發(fā)空洞和厚壁空洞的受試者OR值分別為8.070（95%CI：1.702～44.026，P＜0.05）、7.750（95%CI：1.714～31.950，P＜0.01）和7.820（95%CI：1.865～34.706，P＜0.01）。該項研究表明，TyG 指數(shù)與PTB 患者胸部CT 表現(xiàn)之間存在一定的相關性，因此可能可以預測PTB 患者病情的嚴重程度。IR 導致PTB 患者CT 影像特征不同的可能原因是IR 導致的高血糖水平增強了由結核分枝桿菌感染所誘導的血液高凝狀態(tài)和血脂異常，從而加重干酪樣壞死，并出現(xiàn)嚴重的肉芽腫性增生，破壞肺組織結構并影響患者的肺功能[54]。

6 展望

目前研究已發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)在呼吸系統(tǒng)疾病中的應用價值。未來，可以將TyG 指數(shù)與現(xiàn)有的疾病嚴重程度評估方法相結合，研究TyG 指數(shù)能否增強其對疾病嚴重程度的預測能力，以期獲得更好的疾病嚴重程度評估方法。COVID-19 目前仍是一個比較熱門的話題，對于重癥患者的預測還沒有很好的手段，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，TyG 指數(shù)與COVD-19 患者的嚴重程度、預后及核酸復陽有關，因此TyG 指數(shù)有望應用于評估COVID-19 患者的預后以及重癥的發(fā)生風險，篩查核酸復陽的高危人群，從而早期進行預防以減少核酸復陽的發(fā)生。此外，人工智能（artificial intelligence，AI）技術以及機器學習越來越多的應用于醫(yī)學數(shù)據(jù)的分析、臨床疾病的診斷、治療和預測結果，該類技術的優(yōu)點在于其能夠將臨床數(shù)據(jù)與計算機相結合，從而更加精確地分析復雜的數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)有意義的潛在關系。在未來，可以將TyG 指數(shù)與AI 技術結合，加入其他實驗室檢測指標、影像學表現(xiàn)、不同治療手段等與疾病相關的指標，動態(tài)觀察不同指標與TyG 指數(shù)結合后對疾病發(fā)生及預后的影響，及時準確的評估病情，進一步探索TyG 指數(shù)在評估不同治療手段、治療開始時間、療程等對疾病預后影響中的作用，制定個性化治療策略，拓展應用于哮喘、小細胞肺癌、肺炎、支氣管擴張癥、間質(zhì)性肺病等其他呼吸系統(tǒng)疾病中，從而為指導治療，評估療效，改善患者預后等提供新的思路。

7 小結

TyG 指數(shù)已廣泛應用于心腦血管疾病、CKD 等代謝相關疾病發(fā)生及預后的研究，并取得了較好的預測結果，在呼吸系統(tǒng)方面，目前研究發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)可能與COPD 的發(fā)生、與肺癌、OSA、COVID-19 的發(fā)生、嚴重程度、預后以及與PTB 患者的嚴重程度之間存在一定的相關性。然而目前的研究主要集中在回顧性觀察患者TyG 指數(shù)水平，從而推導出TyG 指數(shù)與疾病的發(fā)生及預后有關，存在一定的局限性，加之呼吸系統(tǒng)疾病本身的復雜性，TyG 指數(shù)與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制、預后的關系以及能否增強原有疾病評估方法的預測性能，仍需更多多中心、大樣本和前瞻性的研究進一步確定。