李峰 戚曉平 趙堅(jiān)強(qiáng) 金杭陽 方旭棟 曹治列 余秀華

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）2B 型（MEN2B）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，定位于人類染色體10q11.2 的RET 基因突變是其發(fā)病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)[1-2]。MEN2B 的臨床表現(xiàn)主要有甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）等內(nèi)分泌病癥以及角膜神經(jīng)髓鞘化、黏膜神經(jīng)節(jié)瘤（mucosal ganglioneuroma，MG）、腸道黏膜下及肌間神經(jīng)叢的神經(jīng)節(jié)瘤（intestinal ganglioneuromatosis，IGNM）、巨結(jié)腸癥（hirschsprung disease，HD）、馬凡綜合征樣體型（Marfanoid habitus，MH）等非內(nèi)分泌病癥。其中MTC是導(dǎo)致MEN2B 病程進(jìn)展和患者死亡的最主要原因[1-2]。本文對5 例MEN2B 患者的臨床特征、家系調(diào)查及RET 基因檢測結(jié)果作一分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 資料來源 2012 年8 月至2018 年2 月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇三醫(yī)院對收治的5 例MEN2B患者（來自無血緣關(guān)系的5 個不同家庭）進(jìn)行診斷和治療，并對其家庭成員（合計(jì)21 例）進(jìn)行家系調(diào)查。本研究經(jīng)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：IRB SOP/01.01/01.1），所有患者及其家庭成員知情同意。

1.2 臨床特征 5 例MEN2B 患者均因頸部腫塊就診，其中男2 例，女3 例；診斷年齡8～49 歲，中位年齡39歲；基因檢測均發(fā)現(xiàn)存在種系水平RET 基因p.M918T（c.2753T＞C）突變；查體均見雙唇肥厚外翻，唇、舌、眼瞼多發(fā)瘤樣小結(jié)節(jié)，形體消瘦，四肢細(xì)長；自幼哭時少淚5 例，自幼便秘4 例，唇、舌、眼瞼MG 5 例，HD 1 例，角膜神經(jīng)髓鞘化1 例；B 超及CT 檢查均顯示雙側(cè)甲狀腺多發(fā)腫塊，腫塊最大直徑1.1～5.4 cm，中位數(shù)3.9 cm；血清降鈣素149.1～＞2 000 ng/L，中位數(shù)＞2 000 ng/L；癌胚抗原33.97～719.27 μg/L，中位數(shù)67.66 μg/L。4例患者行雙側(cè)甲狀腺全切除術(shù)+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，1 例患者行右側(cè)甲狀腺全切除術(shù)并于20 年后再次行左側(cè)甲狀腺全切除術(shù)+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，出現(xiàn)MEN2B-PHEO 相關(guān)心肌疾病及左心功能不全。術(shù)后病理診斷：雙側(cè)MTC 伴雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T2N1aM0～T4bN1bM0），術(shù)后血清降鈣素54.38～1 541.00 ng/L，中位數(shù)200.30 ng/L。5 例患者均未獲生化治愈。2 例患者CT 檢查顯示雙側(cè)腎上腺腫瘤，診斷年齡分別為23、49 歲，腫瘤最大直徑1.5～8.1 cm，中位數(shù)5.6 cm；1例患者血漿3-O-甲氧基腎上腺素280.2 ng/L，1 例患者尿腎上腺素49 μg/24 h；均在全麻腹腔鏡下行雙側(cè)一期腎上腺腫瘤切除術(shù)，病理診斷為雙側(cè)PHEO，其中1例術(shù)后需皮質(zhì)醇激素補(bǔ)充替代治療。5 例MEN2B 患者臨床特征見表1。

1.3 家系調(diào)查與RET 基因檢測 5 例患者基因檢測顯示存在種系水平RET 基因p.M918T（c.2753T＞C）突變，其中例3 患者母親25 歲時接受過MTC 手術(shù)，伴有唇、舌、眼瞼MG 和類似MH，35 歲時死于MTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；例5 患者母親、兄長均伴有唇、舌MG，分別死于腫瘤（具體不詳）和PHEO 相關(guān)腎上腺危象；推測這3 例家族成員亦為RET 基因p.M918T 突變的MEN2B。例1、例2、例4 患者家庭成員無MEN2B 相關(guān)的臨床、生化及影像學(xué)檢查等異常，見圖1。

2 討論

研究表明，MEN2B 外顯率幾乎達(dá)100%，發(fā)病率約為1/70 萬[2]。95%以上的MEN2B 為種系水平RET 基因p.M918T 突變所致[2]。國內(nèi)報(bào)道MEN2B 均為RET 基因p.M918T 突變所致，其中78.9%為De novo 突變，略低于國外報(bào)道的93%[3]。

MEN2B-MTC 常在嬰幼兒時期出現(xiàn)，且具有高度侵襲性，早期可轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)及更遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)[2]。MTC 對放化療均不敏感，早期手術(shù)是唯一能治愈的方法[1-2]。美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）修訂的指南（ATA-2015）推薦極高危級RET 基因p.M918T 突變的MEN2B 患者應(yīng)在1 歲內(nèi)實(shí)施預(yù)防性甲狀腺全切除術(shù)+Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[2]。Raue等[4]研究發(fā)現(xiàn)，31 例Ⅳ期MEN2B 患者的5、10、20 年MTC 特異性生存率分別為68%、55%、0，11 例Ⅰ期MEN2B-MTC 患者（平均診斷年齡3.2 歲）預(yù)防性甲狀腺全切除術(shù)后血清降鈣素檢測不到，提示均獲生化治愈。Brauckhoff 等[3]報(bào)道8 例年齡＜4 歲的Ⅰ期MEN2BMTC 患者預(yù)防性甲狀腺全切除術(shù)后平均隨訪76.6 個月，均獲生化治愈?？梢?，早期診斷（尤其在患者4 歲之前）和規(guī)范治療是提高無瘤生存率、減少M(fèi)EN2BMTC 致死率的主要方法[2-5]。

MEN2B的精準(zhǔn)診斷需基于種系水平RET基因突變檢測，這是診斷MEN2B 的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。由于大多數(shù)MEN2B 患者存在De novo RET 基因p.M918T 突變，故通過基因檢測進(jìn)行大規(guī)模臨床篩查診斷MEN2B是不現(xiàn)實(shí)的。MEN2B-MTC 發(fā)生早，進(jìn)展快，當(dāng)患者以頸部腫塊等癥狀就診時，多數(shù)已伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此時即使接受廣泛頸部手術(shù)，其術(shù)后治愈率也僅有10%[6]。MEN2BPHEO的發(fā)病時間（≥12歲）較MEN2B-MTC晚[2]。因此，依據(jù)MEN2B-MTC/PHEO 癥狀難以做到MEN2B 的早期診斷[2-3]。Brauckhoff 等[3]比較12 例（0.5～16.1 歲）因非內(nèi)分泌病癥和29 例因內(nèi)分泌病癥（MTC 28 例、PHEO 1 例）診斷MEN2B 的患者臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者較后者平均診斷年齡更?。?.3 歲比17.6 歲），術(shù)前平均血清降鈣素更低（115 ng/L 比25 519 ng/L），MTC 直徑更?。[瘤直徑≤1 cm 比例為67% 比0），甲狀腺外腫瘤浸潤（0 比81%）、頸部淋巴結(jié)腫大（42% 比100%）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（8%比79%）發(fā)生率均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；前者M(jìn)TC Ⅰ期占比為66.7%。國內(nèi)因非內(nèi)分泌病癥（口腔癥狀）診斷為MEN2B 的僅有1 例報(bào)道，MEN2B 首診診斷年齡大于國外患者，尤其是＜4 歲的MEN2B 患者國內(nèi)檢出率為0[7]。較早出現(xiàn)的非內(nèi)分泌病癥表現(xiàn)為腸道癥狀（便秘）和口眼癥狀（哭時少淚，唇、舌、眼瞼多發(fā)瘤樣小結(jié)節(jié)）。據(jù)Brauckhoff 等[3]報(bào)道，因非內(nèi)分泌病癥診斷MEN2B 的患兒年齡最小為0.5 歲（腸道癥狀）和1.6 歲（口眼癥狀）。本組患者自幼哭時少淚5例，唇、舌、眼瞼MG 5例，自幼便秘4 例，均未在幼年時引起重視。但隨著多學(xué)科尤其是全科醫(yī)生對MEN2B 的認(rèn)識水平和重視程度不斷提高，能早期識別MEN2B 相關(guān)非內(nèi)分泌病癥較早出現(xiàn)的特征，同時整合RET 基因檢測，進(jìn)而提高M(jìn)EN2B 的早期精確診斷[5]。

由于MEN2B-PHEO 臨床數(shù)據(jù)有限，對MEN2BPHEO 的治療多參考MEN2A 型（MEN2A）-PHEO 的治療原則——優(yōu)先選擇腹腔鏡下保留腎上腺皮質(zhì)功能的腎上腺腫瘤切除術(shù)[8-9]。鑒于MEN2B-MTC（極高危級）較MEN2A-MTC（高/中危級）更具侵襲性，MEN2BPHEO 的臨床結(jié)果可能較MEN2A-PHEO 更差[10]。Thosani 等[11]報(bào)道15 例MEN2B- PHEO 患者與70 例MEN2A-PHEO 患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MEN2BPHEO 患者的中位診斷年齡和腫瘤直徑均明顯小于MEN2A-PHEO 患者（25 歲比34 歲，2.5 cm 比3.8 cm，均P＜0.05），平均隨訪57 個月未發(fā)現(xiàn)MEN2B-PHEO 出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；反之，由于對MEN2B 患者進(jìn)行更嚴(yán)格的監(jiān)測，使得無癥狀MEN2B-PHEO 得以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷。筆者總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)如下：（1）MEN2B-MTC 術(shù)前需排除PHEO，若存在PHEO 則優(yōu)先行PHEO 手術(shù)[2]；同時ATA-2015 建議MEN2B 患者應(yīng)從11 歲開始篩查PHEO，每年檢測1 次血漿或24 h 尿3-O-甲氧基腎上腺素[2]；（2）圍術(shù)期的充分準(zhǔn)備是保障手術(shù)安全、成功的關(guān)鍵性因素[2]。（3）基于保留腎上腺皮質(zhì)功能的腎上腺腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險低，雙側(cè)PHEO 術(shù)中應(yīng)盡量保留部分腎上腺皮質(zhì)，可減少或避免發(fā)生永久性腎上腺皮質(zhì)功能減退[9]。術(shù)前明確診斷、術(shù)中精確切除腫瘤并盡可能保留正常腎上腺組織，有利于減少腫瘤殘存率和復(fù)發(fā)率，可有效減少或防止MEN2B-PHEO 的臨床危害[6，9]。

綜上所述，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對MEN2B 及相關(guān)非內(nèi)分泌病癥的認(rèn)識，結(jié)合血清降鈣素和RET 基因檢測結(jié)果，重視MEN2 的“6P 診治策略”[12]，同時輔以心理支持[13]，以早期識別、早期精確診斷和早期規(guī)范治療，提高患者無瘤生存率，最大限度地減少或避免MEN2B 的臨床危害。