楊幼偉,王留義

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科,河南 鄭州 450003)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)是目前最常見(jiàn)的慢性肝病,嚴(yán)重影響公眾健康[1]?！?020年健康醫(yī)療預(yù)測(cè)報(bào)告》指出,脂肪肝的患病率持續(xù)上升,目前,我國(guó)脂肪肝患病人數(shù)已超過(guò)1億。MAFLD早期癥狀不明顯,對(duì)健康影響較小,但隨著疾病進(jìn)展,可能會(huì)引起肝硬化、肝功能衰竭,甚至肝癌[2]。研究指出,脂肪肝的嚴(yán)重程度與死亡風(fēng)險(xiǎn)成正比[3]。本文就MAFLD的發(fā)病機(jī)制、篩查與診斷、治療方法等方面展開(kāi)敘述。

1 代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制

MAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn),其與遺傳、環(huán)境和生活行為方式息息相關(guān)。MAFLD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。1998年,Day等[4]首先提出“二次打擊”學(xué)說(shuō),主要包括胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥作用、脂質(zhì)代謝紊亂等因素,隨著研究的深入,現(xiàn)在多提倡的是“多重打擊”學(xué)說(shuō)[5]。“多重打擊”學(xué)說(shuō)表明,在肝細(xì)胞中存在顯著的脂質(zhì)積聚和肝臟胰島素抵抗的情況下,多種代謝改變同時(shí)發(fā)生,導(dǎo)致腸道和脂肪組織產(chǎn)生的自由基與肝臟的抗脂毒保護(hù)機(jī)制之間的失衡。這個(gè)過(guò)程主要包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)、活性氧的過(guò)度生成和脂肪酸分解代謝的減少,進(jìn)而發(fā)生炎癥。包括遺傳易感性和胰島素抵抗在內(nèi)的多種累積損傷導(dǎo)致MAFLD的發(fā)生發(fā)展,同時(shí),MAFLD與多個(gè)基因有關(guān),研究發(fā)現(xiàn)PNPLA3、MBOAT7和TM6SF2基因變體被確定為該疾病發(fā)展的易感風(fēng)險(xiǎn)[6]。其他因素如高脂高熱量的不健康飲食、久坐少動(dòng)、腸道微生態(tài)和/或應(yīng)激也有致病作用。同時(shí),MAFLD的進(jìn)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)的雙向過(guò)程,與代謝應(yīng)激和炎癥的反復(fù)發(fā)生有關(guān),并伴有內(nèi)源性抗炎修復(fù)反應(yīng)[7-8]。

2 MAFLD的篩查與診斷

2020年國(guó)際脂肪肝專(zhuān)家小組發(fā)表共識(shí)[9]指出MAFLD的診斷是在代謝功能障礙存在的基礎(chǔ)上,包含其他肝病,即可以與其他肝病共存。MAFLD的疾病譜包括:肝細(xì)胞脂肪變性、肝細(xì)胞損傷、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)性肝纖維化及肝硬化等,最終可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌[10]。MAFLD可提高代謝綜合征、2型糖尿病、動(dòng)脈硬化性疾病和周?chē)芗膊〉陌l(fā)病率[11-12],且MAFLD患者惡性腫瘤(如肝癌、乳腺癌、肺癌、直腸癌等)的患病率及發(fā)病率均高于非MAFLD患者,給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13-14]。MAFLD患者通常起病隱匿,進(jìn)展緩慢,早期無(wú)明顯癥狀,在肝功能?chē)?yán)重受損或肝硬化、肝癌時(shí)才引起廣泛關(guān)注,對(duì)疾病的診療及預(yù)后有較大影響[15]。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷脂肪肝,采取一定的干預(yù)措施對(duì)延緩或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展有顯著作用。因此,篩查及早期診斷MAFLD,針對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù),改善疾病預(yù)后,顯得尤為重要。

2.1 MAFLD的篩查

研究表明,2016年我國(guó)有超過(guò)2億MAFLD患者,MAFLD相關(guān)肝硬化人數(shù)超過(guò)百萬(wàn),預(yù)計(jì)到2030年將分別達(dá)到3.14億和230萬(wàn)[16]。除基因外,我國(guó)成年人患MAFLD并且導(dǎo)致疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素還包括高齡、男性、超過(guò)45歲的女性、飲酒史,及合并肥胖/超重、2型糖尿病、血脂異常等[17]。因此,在對(duì)人群進(jìn)行篩查時(shí),首先應(yīng)關(guān)注患有肥胖/超重、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、代謝綜合征等疾病的高危人群,體檢者的年齡及飲酒史也應(yīng)關(guān)注。不良生活方式對(duì)MAFLD的發(fā)生發(fā)展有重要影響,通過(guò)生活方式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表,評(píng)估被檢者是否存在高脂、高熱量、高糖、膳食纖維攝入不足等飲食習(xí)慣及久坐少動(dòng)的不良生活方式。最后,可以通過(guò)各項(xiàng)體檢指標(biāo),如體重指數(shù)、腰圍、血壓、血脂、血糖、肝功能檢測(cè),結(jié)合肝臟超聲、CT、MR等檢查,評(píng)估患病風(fēng)險(xiǎn)或診斷MAFLD。

2.2 臨床診斷

診斷MAFLD的關(guān)鍵依賴(lài)于組織學(xué)或影像學(xué)檢查。影像學(xué)檢查首選腹部超聲,在肝脂肪變性程度較輕的個(gè)體中診斷價(jià)值較高,但在肝臟脂肪變性>20%且體重指數(shù)>40 kg·m-2的個(gè)體中的診斷率較低[18]。通過(guò)測(cè)量肝硬度值來(lái)評(píng)估肝纖維化的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)比腹部超聲檢測(cè)敏感性高,但在大型流行病學(xué)研究中應(yīng)用價(jià)值較低[19-20]。目前多用于臨床研究的基于磁共振成像的技術(shù),如MRS或MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù),被認(rèn)為是量化肝脂肪的金標(biāo)準(zhǔn),但因成本較高,臨床應(yīng)用較少[21]。肝活組織檢測(cè)是診斷肝臟疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但其為有創(chuàng)操作,有一定的并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn),操作者的主觀(guān)性對(duì)其也有影響。因此,非侵入性的檢測(cè)方法在MAFLD的早期篩查中更有價(jià)值[22]。使用非侵入性工具,可排除嚴(yán)重或晚期纖維化,但在疾病早期或僅有轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí),通過(guò)測(cè)量肝硬度和血清生物標(biāo)志物評(píng)分的準(zhǔn)確性較低,需要根據(jù)臨床情況通過(guò)肝穿刺活檢進(jìn)一步確認(rèn)[23]。肝臟纖維化程度是影響MAFLD最主要的決定因素,因此,對(duì)MAFLD高危人群進(jìn)行肝纖維化篩查尤為重要。肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷模型主要包括纖維化-4指數(shù)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)、肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)和MAFLD纖維化評(píng)分等,以上指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于臨床,但與基于肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)的肝臟硬度測(cè)量相比,無(wú)創(chuàng)診斷模型對(duì)肝纖維化的診斷效率較低[24],且在間隔纖維化和早期肝硬化診斷中準(zhǔn)確度較低[25]。

3 MAFLD的治療

肝臟脂肪變性是MAFLD的病理基礎(chǔ),因此,治療MAFLD時(shí),首先是減少肝臟脂肪變性,其次是改善與MAFLD密切相關(guān)的代謝方面的預(yù)后和心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此,包括飲食管理、適量運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的生活方式干預(yù)是治療MAFLD的首選。部分患者也可采用藥物療法,如降糖藥物、降脂藥物等,或外科減重手術(shù),如胃袖狀切除術(shù)、膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)及可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)等。

3.1 生活方式干預(yù)

預(yù)防和治療MAFLD的關(guān)鍵在于生活方式干預(yù),包括飲食管理及運(yùn)動(dòng)干預(yù),其目的主要是減重。適度減重有利于減少肝臟脂肪變性,延緩疾病進(jìn)展,提高生活質(zhì)量?！睹绹?guó)肝病學(xué)會(huì)非酒精性脂肪性肝病診療指南》指出,減重可有效改善肝脂肪變性及改善非酒精性脂肪性肝炎[26]。一項(xiàng)對(duì)154例MAFLD患者的研究顯示,進(jìn)行生活方式干預(yù),對(duì)改善非肥胖和肥胖MAFLD患者肝脂肪變性均有效[27]。一項(xiàng)對(duì)非酒精性脂肪性肝炎患者進(jìn)行改變生活方式的研究發(fā)現(xiàn),減重可有效延緩非酒精性脂肪性肝炎進(jìn)展,同時(shí)也可降低纖維化程度[28]。

3.1.1飲食管理

對(duì)于肥胖MAFLD患者,減重是其一線(xiàn)治療方法。對(duì)于非肥胖MAFLD患者,建議其減少含糖飲料及高糖、高脂肪、高熱量、超加工食品的攝入。總之,MAFLD 患者飲食上以限制能量攝入、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)為主,降低總脂肪的攝入,多食用富含維生素、礦物質(zhì)和膳食纖維的食物[29-30]。

3.1.2運(yùn)動(dòng)干預(yù)

適度的運(yùn)動(dòng)能夠有效降低體重,降低肝臟脂肪含量,增加胰島素敏感性。運(yùn)動(dòng)指南推薦正常成年人每周應(yīng)有大于4次且每次超過(guò)30 min的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)[31]。研究表明,運(yùn)動(dòng)對(duì)成年人MAFLD的預(yù)防和治療都有益[32-33]。對(duì)男性來(lái)說(shuō),與久坐生活方式相比,每周鍛煉2～3 d,可降低肝脂肪變性患病率[34]。男性和女性的體力活動(dòng)與肝內(nèi)脂肪含量之間也存在顯著的負(fù)相關(guān),與年齡和體重指數(shù)無(wú)關(guān)[35]。 此外,定期運(yùn)動(dòng)的成年人與患有MAFLD的成年人相比,其谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白顯著降低[36]。

在實(shí)際生活中,多數(shù)MAFLD患者自我管理能力較差,生活方式干預(yù)未能堅(jiān)持或正確進(jìn)行,達(dá)不到減重的目的,因此,可對(duì)患者提供幫助,如監(jiān)督生活方式、定時(shí)隨訪(fǎng)。

3.2 藥物治療

研究證明, 2型糖尿病與MAFLD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),已有較多關(guān)于降糖藥物對(duì)于MAFLD或NASH治療效果的研究[37],證實(shí)部分降糖藥物可改善NASH組織學(xué)特征、降低肝臟脂肪含量,未來(lái)有望成為治療脂肪肝的重要選擇。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑如吡格列酮在改善肝脂肪變性、減輕肝臟炎癥方面有效[38],但可能會(huì)引起體重增加、水腫、引發(fā)膀胱癌以及降低骨密度[39-40]。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽、司美格魯肽等可以改善肝臟組織病變及減輕體重,但會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng),如食欲不振[41]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈對(duì)減少肝臟脂肪含量、改善肝臟脂肪變性及纖維化程度有效[42]。二甲雙胍也可改善MAFLD患者的胰島素抵抗及降低肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)[43]。

除降糖藥物外,其他藥物也有一定效果。如他汀類(lèi)藥物,對(duì)降低MAFLD患者的心血管發(fā)病率有一定療效[44],因此,對(duì)MAFLD合并高脂血癥的患者,同時(shí)服用他汀類(lèi)藥物可有效預(yù)防心血管疾病。維生素E可有效改善脂肪性肝炎患者的肝臟組織學(xué),研究發(fā)現(xiàn),維生素E可降低伴有橋接性纖維化或肝硬化的代謝性脂肪性肝炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[45]。

3.3 手術(shù)治療

對(duì)難以堅(jiān)持生活方式干預(yù)的肥胖合并MAFLD患者,可通過(guò)手術(shù)達(dá)到減重目的。研究表明,既往接受減肥手術(shù)的患者中,約有65%～90%的患者患有MAFLD[46-47]。來(lái)自埃及的多項(xiàng)回顧性和前瞻性觀(guān)察性隊(duì)列研究[48-49]發(fā)現(xiàn),超過(guò)75%的手術(shù)患者,術(shù)后可觀(guān)察到肝脂肪變性、脂肪性肝炎和肝纖維化的消退。但在考慮對(duì)MAFLD相關(guān)肝硬化患者進(jìn)行減肥手術(shù)時(shí),需要滿(mǎn)足以下2個(gè)標(biāo)準(zhǔn):(1)體重指數(shù)>40 kg·m-2或體重指數(shù)>35 kg·m-2并伴有肥胖相關(guān)合并癥;(2)排除肝硬化失代償期或合并門(mén)靜脈高壓癥的證據(jù)。減肥手術(shù)可改善MAFLD參數(shù),但術(shù)后可能出現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)癥,如小腸梗阻、膽道疾病 、上消化道出血或潰瘍 、腸缺血、腸套疊等[50]。因此,肝硬化患者是否能進(jìn)行減肥(代謝)手術(shù),應(yīng)充分考慮患者個(gè)人情況。

3.4 治療方面的研究進(jìn)展

3.4.1棕色脂肪組織

人體內(nèi)的脂肪組織主要包括白色脂肪組織和棕色脂肪組織:白色脂肪組織以?xún)?chǔ)存能量為主,與肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病及預(yù)后密切相關(guān);棕色脂肪組織則是消耗能量,產(chǎn)生熱量及減少白色脂肪組織儲(chǔ)存。研究顯示,棕色脂肪組織被激活后,可有效延緩MAFLD疾病進(jìn)展[51-52]。多種動(dòng)物模型表明,MAFLD早期,棕色脂肪組織可促進(jìn)脂質(zhì)代謝基因的表達(dá)、消耗熱量,進(jìn)而延緩疾病進(jìn)展[53],但棕色脂肪組織在MAFLD治療中的作用機(jī)制不明,未來(lái)仍需進(jìn)一步研究。

3.4.2鳶尾素

鳶尾素是由Ⅲ型纖連蛋白組件包括蛋白5在細(xì)胞膜上發(fā)生水解生成的一段多肽分子,對(duì)肥胖、2型糖尿病等多種代謝性疾病有重要的保護(hù)作用。鳶尾素在肝臟組織中表達(dá),參與糖代謝、脂代謝、氧化應(yīng)激,具有減少糖異生、脂肪生成和脂質(zhì)積累及抗氧化作用,可能在組織的慢性炎癥過(guò)程中發(fā)揮作用[54],其具體的分子機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。

3.4.3自噬

自噬是細(xì)胞中存在的一種非常關(guān)鍵的機(jī)制,主要與完成細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新有關(guān),在基礎(chǔ)或應(yīng)激狀態(tài)下維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。自噬對(duì)脂肪肝也有一定影響,肝細(xì)胞自噬對(duì)維持肝細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有重要意義。脂肪肝早期自噬功能下降,脂肪堆積在肝臟中;脂肪肝晚期,肝星狀細(xì)胞被激活,引發(fā)肝纖維化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,咖啡因、某些草藥提取物(如白藜蘆醇、薯蕷皂苷、辣椒素等)、長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)、禁食、減少能量攝入等可增強(qiáng)或調(diào)節(jié)自噬的作用,從而減少M(fèi)AFLD的發(fā)生[55]。

4 小結(jié)

MAFLD是一種累及多系統(tǒng)、多階段的慢性疾病,疾病的發(fā)生發(fā)展包括單純性脂肪肝(脂肪變性)、嚴(yán)重的脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、不可逆的肝損傷和器官衰竭,甚至還可發(fā)展為肝細(xì)胞癌。MAFLD患病率及發(fā)病率持續(xù)上升,已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題,給患者和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān),但因其臨床癥狀較為隱匿,目前的篩查、診斷水平有限及部分醫(yī)師臨床知識(shí)不足,導(dǎo)致漏診率較高,如何在早期進(jìn)行篩查及診斷已成為臨床醫(yī)生迫切需要解決的問(wèn)題。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,已經(jīng)研發(fā)出多種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的診斷方法和評(píng)估模型,這或許有利于疾病的早期篩查及臨床診斷。同時(shí),作為一種慢性疾病,醫(yī)患共同參與尤為重要,日常生活中,臨床醫(yī)生適時(shí)普及臨床知識(shí),促進(jìn)患者對(duì)疾病的了解,制定科學(xué)化管理方案將有益于延緩疾病進(jìn)展,改善預(yù)后。減輕體重、減少脂肪堆積、控制肝臟炎癥和纖維化是其主要的治療方案。未來(lái)藥物治療值得期待,或許會(huì)從根本上解決這一疾病。