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糖尿病周圍神經(jīng)病變主要是由糖尿病引起的病人周圍神經(jīng)功能障礙,包括持續(xù)性疼痛、感覺(jué)缺失、皮膚難治性潰瘍等感覺(jué)神經(jīng)功能障礙[1]。甲鈷胺可通過(guò)促進(jìn)葉酸代謝,抑制神經(jīng)病變,但長(zhǎng)期使用副作用較多,使其臨床使用周期受到限制[2]。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病周圍神經(jīng)病變屬于“麻木”“消渴繼發(fā)痹癥”等范疇,病因主要在于病人消渴日久導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、津液虧損,氣隨津脫引起氣陰兩虛,瘀阻脈絡(luò)、血行不暢、日久生熱引起肢體麻木、疼痛、感覺(jué)異常等癥狀,因此,臨床治療當(dāng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血、養(yǎng)陰生津、活血化瘀為主[3-4]。加味黃芪桂枝五物湯主要成分包括黃芪、桂枝、川芎、芍藥等,具有活血化瘀、補(bǔ)血生津的功效,可對(duì)癥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變[5],目前,臨床關(guān)于加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)療效機(jī)制尚未完全明確,基于此,本研究采用加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變,并分析其療效及作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選安徽醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院2020年9月—2021年9月收治的60例糖尿病周圍神經(jīng)病變病人為研究對(duì)象,分為對(duì)照組(30例)和觀察組(30例)。對(duì)照組糖尿病周圍神經(jīng)病變病程1～6(3.52±0.53)年;男17例,女13例;體質(zhì)指數(shù)(BMI)17～26(21.17±0.89)kg/m2;年齡42～64(53.27±1.27)歲。觀察組糖尿病周圍神經(jīng)病變病程1～5(3.47±0.44)年;男18例,女12例;BMI 18～26(21.33±0.91)kg/m2;年齡41～64(52.84±1.53)歲。兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變病程、性別、BMI、年齡等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲安徽醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):YYLL2020-02-08-01)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):1)糖尿病周圍神經(jīng)病變西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),符合《糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范(征求意見(jiàn)稿)》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)防治指南》[7]中陽(yáng)虛血瘀證相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),主癥:病人肢體末端時(shí)有冷痛,得溫痛減,下肢為著,入夜更甚,手足麻木;次癥:氣短乏力、神疲懶言、畏寒肢冷、腰膝酸軟、舌質(zhì)淡或淡紫或有瘀點(diǎn),舌下脈絡(luò)青紫,脈沉細(xì)澀或沉細(xì)無(wú)力,有蟻爬感,符合主癥中的任何一項(xiàng)均可診斷。3)堅(jiān)持服藥,依從性好者。4)無(wú)慢性炎性脫髓鞘神經(jīng)病、遺傳性神經(jīng)病和脈管炎等病史者等。排除標(biāo)準(zhǔn):其他原因引發(fā)的周圍神經(jīng)病變者;其他原因引起下肢水腫、感染及足潰瘍者;肝腎功能異常者;嚴(yán)重臟器性疾病者等。

1.3 治療方法

對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療,進(jìn)行糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、甘精胰島素[賽諾菲安萬(wàn)特(北京)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20140052,規(guī)格3 mL(300 U)]皮下注射控制血糖,控制目標(biāo)為空腹血糖<7.0 mmol/L,餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。甘精胰島素,起始劑量每次8 U,每日1次,3～4 d增減1次,每次增減2～4 U;同時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化等對(duì)癥治療,主要給予甲鈷胺膠囊0.5 mg(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán),國(guó)藥準(zhǔn)字H20052315,規(guī)格:每粒0.5 mg)口服,每日3次,每次0.5 mg;若病人在治療期間伴有血壓升高則給予相應(yīng)降壓藥物治療;若伴有血脂異常給予相應(yīng)的降脂藥物治療。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用加味黃芪桂枝五物湯進(jìn)行治療,基礎(chǔ)組方:黃芪、桂枝、芍藥、當(dāng)歸、川芎各15 g,炮附子10 g,甘草6 g,生姜3片,大棗4枚(姜棗煮汁,沖入煎劑),在此基礎(chǔ)上加入雞血藤30 g。每日1劑,以水煎服,每次150 mL,每日分2次口服,療程為12周。兩組均觀察12周后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效

治療12周后,參照相關(guān)文獻(xiàn)[8]擬定。顯效:中醫(yī)癥狀、體征完全消失,總積分下降>70%;有效:中醫(yī)癥狀、體征減輕,總積分下降30%～70%;無(wú)效:中醫(yī)癥狀、體征無(wú)改善,總積分下降<30%。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候積分

治療前和治療12周后,參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]對(duì)病人乏力倦怠、酸脹沉重、疼痛、麻木、手足心熱、口渴多飲癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià),各項(xiàng)總分均為3分,得分越高,表明病人癥狀越嚴(yán)重。

1.4.3 腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度及疾病相關(guān)評(píng)分

治療前和治療12周后,使用肌電圖檢測(cè)病人腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV);采用多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(TCSS)評(píng)分[9]對(duì)病人癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià),主要由感覺(jué)功能、神經(jīng)反射以及神經(jīng)癥狀組成,總分19分,得分越高表明病人神經(jīng)病變?cè)絿?yán)重;病人生活質(zhì)量采用世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表(WHOQOL-BREF)評(píng)分[10]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4.4 炎癥、氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療前和治療12周后,兩組血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè),試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.4.5 不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)兩組治療期間腹瀉、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

本研究觀察期間無(wú)脫落病例。治療12周后,觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療12周后,兩組乏力倦怠、酸脹沉重、疼痛、麻木、手足心熱、口渴多飲評(píng)分低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較 單位:分

2.3 兩組腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度及疾病相關(guān)評(píng)分比較

治療12周后,兩組腓總神經(jīng)MNCV、SNCV及WHOQOL-BREF評(píng)分高于治療前,觀察組高于對(duì)照組(P<0.05),兩組TCSS評(píng)分低于治療前,觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度及疾病相關(guān)評(píng)分比較

2.4 兩組炎癥、氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療12周后,兩組血清TNF-α、IL-6、GGT、MDA水平低于治療前,觀察組低于對(duì)照組(P<0.05),兩組血清SOD水平高于治療前,觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組炎癥、氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間,對(duì)照組發(fā)生腹瀉2例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%;觀察組發(fā)生腹瀉3例,發(fā)熱1例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%,組間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且所有病人不良反應(yīng)均癥狀輕微,未經(jīng)治療自行緩解。

3 討 論

糖尿病周圍神經(jīng)病變?yōu)樘悄虿〔∪酥饕圆l(fā)癥之一[10],可累及病人運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)及自主神經(jīng),其發(fā)病機(jī)制主要與病人血管損傷、代謝紊亂、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏等因素相關(guān)[11-13]。糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生的主要原因可能與病人胰島素不足所致代謝紊亂及糖尿病引起的微血管病變、大動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏等所致的血管損傷和血液供應(yīng)障礙有關(guān)[14]。西醫(yī)對(duì)于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療臨床藥物主要為甲鈷胺,甲鈷胺可抑制病人神經(jīng)病變,緩解病人病情,但不適合長(zhǎng)期應(yīng)用[15-16]。

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生在于病人消渴日久致使機(jī)體正氣損耗,氣血運(yùn)行無(wú)力,瘀阻絡(luò)閉,脈絡(luò)空虛,肌肉筋脈無(wú)法受到氣血榮養(yǎng)、達(dá)于四末,因此,病人表現(xiàn)為肢體疼痛、麻木等,其為本虛標(biāo)實(shí)之證,其中血阻絡(luò)閉為標(biāo),氣血陰陽(yáng)虧虛為本[17-18]。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》,為治療外受風(fēng)邪所致血痹及素體營(yíng)衛(wèi)不足的主要方劑,在原組方的基礎(chǔ)上加入雞血藤以加強(qiáng)其活血通絡(luò)之功效,組方中,黃芪益氣固表、甘溫補(bǔ)氣;桂枝溫經(jīng)散寒通絡(luò);白芍活血化瘀、通脈止痛;當(dāng)歸活血養(yǎng)血、益氣生津;川芎活血通絡(luò)、祛瘀止痛;炮附子回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛;大棗、雞血藤活血補(bǔ)血、止痛舒筋活絡(luò);生姜辛散以助桂枝,甘草調(diào)和諸藥,全方共奏益氣通絡(luò)溫經(jīng)、活血化瘀止痛、補(bǔ)血生津通脈的功效,可有效改善病人臨床癥狀,提高病人生活質(zhì)量[19]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療12周后總有效率及WHOQOL-BREF評(píng)分高于對(duì)照組,乏力倦怠、酸脹沉重、疼痛、麻木、手足心熱、口渴多飲評(píng)分低于對(duì)照組,進(jìn)一步說(shuō)明加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效較好,其可有效改善病人臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,同時(shí)治療期間,觀察組和對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且兩組不良反應(yīng)均自行緩解,說(shuō)明加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變病人安全性良好。

目前認(rèn)為,氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用,其中氧化應(yīng)激反應(yīng)或炎癥反應(yīng)增強(qiáng),均可導(dǎo)致周圍神經(jīng)組織受損,引發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變[20]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療12周后腓總神經(jīng)MNCV、SNCV及血清SOD水平高于對(duì)照組,TCSS評(píng)分及血清TNF-α、IL-6、GGT、MDA水平低于對(duì)照組?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示,白芍含有的白芍總苷可有效清除大鼠氧自由基、降低機(jī)體炎癥反應(yīng),具有較好的抗氧化作用[21];同時(shí)加味黃芪桂枝五物湯中桂枝中的桂皮醛、苯甲酸芐酯、乙酸肉桂酯等可有效抑制大鼠血小板聚集,促進(jìn)病人機(jī)體血液循環(huán),而雞血藤中的三萜類、甾醇、黃酮類物質(zhì)具有較強(qiáng)的抗氧化、免疫調(diào)節(jié)及鎮(zhèn)痛作用;藥理研究結(jié)果顯示,黃芪中的黃芪甲苷、黃芪苷可調(diào)節(jié)血糖及免疫功能,對(duì)于改善機(jī)體微循環(huán),促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)方面具有一定效果[22]。

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變,可改善病人臨床癥狀,提高腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度和生活質(zhì)量,具有較好的治療效果,可能與其可以調(diào)節(jié)病人機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān),同時(shí)其安全性良好。