尤豐玲,夏高富,劉亞林,蔡 靜

卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是指由腦卒中引起的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆等一系列綜合征[1],主要臨床表現(xiàn)包括記憶力、執(zhí)行力、注意力、視覺(jué)空間等能力的減退[2]。PSCI包括了像卒中后認(rèn)知障礙非癡呆(post-stroke cognitive impairment no dementia,PSCIND)和卒中后癡呆(post-stroke dementia,PSD)等不同程度的認(rèn)知障礙。近期流行病學(xué)研究報(bào)道顯示,PSCI發(fā)病率為24.0%～53.4%[3-4],我國(guó)發(fā)病率高達(dá)53.1%[5]。其中PSD的5年生存率僅為39%[6],發(fā)病率高達(dá)11%～42%[7],而PSCIND生存率為75%[6],其發(fā)病率為14%～29%[7]?？梢园l(fā)現(xiàn),卒中后發(fā)生癡呆比未發(fā)生癡呆的死亡率高出1倍,且發(fā)病率也更高。在人們有著極高生存欲望及高生活質(zhì)量要求的現(xiàn)代社會(huì)環(huán)境下,PSCI的高發(fā)病率及高死亡率,不僅增加了腦卒中病人各方面癥狀恢復(fù)的難度,也對(duì)病人重返家庭和社會(huì)存在負(fù)面影響,故PSCI的治療成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)將PSCI歸屬于“善忘”“癡”“呆病”等范疇[8]。清代醫(yī)家沈金鰲在《雜病源流犀燭·中風(fēng)》中提出了“中風(fēng)后善忘”的觀點(diǎn)[9]。腦卒中發(fā)生后,本就精氣虧虛、腦髓不充,加之病情發(fā)展迅速,未能及時(shí)合理用藥,增加了認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn),甚至向癡呆發(fā)展。因此,早期及時(shí)合理的處理尤為必要。中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多途徑、多成分的優(yōu)勢(shì)[10],合理及時(shí)地運(yùn)用中醫(yī)藥治療PSCI往往取得滿意療效。中藥復(fù)方聯(lián)合治療不僅提高臨床療效,還能明顯改善神經(jīng)心理檢測(cè)、神經(jīng)功能評(píng)價(jià)量表評(píng)分水平,具有研究?jī)r(jià)值?，F(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)中藥復(fù)方治療PSCI缺乏大樣本、多維度的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究,因此,本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥復(fù)方在PSCI治療方面的臨床應(yīng)用,采用Meta分析方法對(duì)臨床有效率、神經(jīng)心理檢測(cè)量表[簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)定量表(BI)評(píng)分、日常生活能力量表(ADL)評(píng)分]、神經(jīng)功能評(píng)價(jià)量表[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、中國(guó)卒中量表(CSS)評(píng)分]、不良反應(yīng)發(fā)生事件進(jìn)行系統(tǒng)分析,探求治療PSCI的中藥頻率,了解 PSCI的中醫(yī)證候類(lèi)型分布規(guī)律,為中醫(yī)治療PSCI提供臨床數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs),語(yǔ)種不限。

1.1.2 研究對(duì)象

PSCI病人;PSCI診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)2021》[11];或認(rèn)知障礙出現(xiàn)在腦梗死發(fā)生之后,腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《神經(jīng)病學(xué)》[12];認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《2019年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》[13]。確立PSCI為認(rèn)知損害的證據(jù)(即排除足以解釋認(rèn)知損害的其他疾病)。病人種族、國(guó)家、年齡、性別、受教育程度、就醫(yī)方式等不受限制;療程≥12周。

1.1.3 干預(yù)措施

治療組治療措施不限制中藥復(fù)方制劑類(lèi)型(包括湯、顆粒、膠囊、片、丸、散、膏、酊、酒、注射劑等),與西藥聯(lián)用。對(duì)照組為指南推薦的治療PSCI的西藥,或安慰劑,或空白。兩組西藥、安慰劑的劑量、劑型和療程保持一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率,對(duì)兩組治療后的中醫(yī)證候積分、神經(jīng)心理檢測(cè)量表(MMSE、MoCA)療效進(jìn)行比較,將療效分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效后計(jì)算總有效率。臨床療效=(治療前積分/評(píng)分-治療后積分/評(píng)分)÷治療前積分/評(píng)分×100%,總有效率=(痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))÷病例總數(shù)×100%。MMSE、MoCA兩者或其中之一。次要結(jié)局指標(biāo)為BI、ADL、NIHSS、CSS任何一項(xiàng)。安全性評(píng)價(jià)為不良事件發(fā)生情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)既往確診有腦小血管病性認(rèn)知障礙、額顳葉癡呆、路易體癡呆及阿爾茨海默病等病史;2)既往有精神病史和不能配合神經(jīng)心理學(xué)檢查;3)干預(yù)措施夾雜的其他治療手段,如針灸、推拿、氣功、八段錦、太極拳等;4)診斷合并其他疾病;5)關(guān)鍵信息缺失或無(wú)法有效提取的研究報(bào)告;6)重復(fù)的研究。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)及ClinicalTrials.gov臨床研究線上注冊(cè)網(wǎng)站,檢索時(shí)限自建庫(kù)至2021年5月31日的中藥復(fù)方治療PSCI的RCT。中文檢索詞:“腦卒中”“中風(fēng)” “腦梗死”“腦出血”“認(rèn)知障礙”“血管性癡呆”“中藥”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞:“stroke”“cognition disorders”“vascular dementia”“post-stroke cognitive impairment”“Chinese traditional medicine”“randomized controlled”。根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索特征進(jìn)行檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究人員獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)檢索文獻(xiàn),并運(yùn)用NoteExpress 3.3.0軟件對(duì)檢索獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行管理、篩查,篩查過(guò)程中記錄排除理由。使用Excel表格提取:1)標(biāo)題、發(fā)表年份、第一作者、中醫(yī)證候類(lèi)型;2)性別、年齡、樣本量;3)中藥組成、中藥制劑類(lèi)型、西藥方案、劑量;4)療程;5)結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)及方法學(xué)等信息。如有不同意見(jiàn),將通過(guò)討論達(dá)成共識(shí)或由第三方研究人員判決。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立按Cochrane Collaboration提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[14]進(jìn)行評(píng)價(jià),即評(píng)估隨機(jī)序列生成及分配隱藏、研究者和受試者的盲法設(shè)置、結(jié)局盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等。以“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)” “不清楚”對(duì)每個(gè)條目作出判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 RevMan 5.3軟件分析數(shù)據(jù)。根據(jù)數(shù)據(jù)類(lèi)型的不同采用不同模式合并效應(yīng)量。二分類(lèi)變量(有效率、不良反應(yīng))用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR),連續(xù)性變量(MMSE、MoCA、BI、ADL、NIHSS、CSS)則計(jì)算均方差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD),設(shè)95%置信區(qū)間(CI)。如I2≤50%且P>0.1,則異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型分析;如I2>50%且P≤0.1,則可能存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,并采用敏感性分析盡量找出異質(zhì)源。對(duì)結(jié)局指標(biāo)≥10項(xiàng)的文獻(xiàn)繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

經(jīng)檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)590篇。首先運(yùn)用NoteExpress 3.3.0軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)147篇。然后根據(jù)制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀納入文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要后初步排除了313篇。最后閱讀全文完成復(fù)篩,剔除114篇文獻(xiàn),其中,診斷不明確剔除50篇,干預(yù)措施不符剔除10篇,干預(yù)療程不符剔除48篇,結(jié)局指標(biāo)不符剔除5篇,重復(fù)發(fā)表剔除1篇,最終共納入16項(xiàng)[15-30]研究。詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)基本特征

共納入16項(xiàng)[15-30]研究,均為中文文獻(xiàn),涉及1 283例研究對(duì)象,其中,治療組641例,對(duì)照組642例,年齡45～80歲。治療組為中藥復(fù)方+西藥+基礎(chǔ)治療,無(wú)單獨(dú)中藥復(fù)方治療方案研究。對(duì)照組西藥治療方案(包括劑型、劑量、療程)與治療組均一致,療程12周至6個(gè)月,其中以3個(gè)月居多。結(jié)局指標(biāo)包含臨床有效率、神經(jīng)心理檢測(cè)量表(MMSE、MoCA、BI、ADL)、神經(jīng)功能評(píng)價(jià)量表(NIHSS、CSS)及不良事件發(fā)生,其中提取了8項(xiàng)[16,20,22,24-25,28-30]臨床有效率,13項(xiàng)[15-18,20-26,29-30]MMSE,7項(xiàng)[19,24-28,30]MoCA,4項(xiàng)[19,21,26-27]BI,3項(xiàng)ADL[16,29-30]和CSS[17,26-27],2項(xiàng)[16,21]NIHSS,4項(xiàng)[19-20,25-26]不良事件。根據(jù)結(jié)局指標(biāo)有3項(xiàng)[15,18,23]研究?jī)H僅納入一項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)。詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入的16項(xiàng)[15-30]研究中,有11項(xiàng)[15,17,19-20,22-24,26-27,29-30]說(shuō)明了隨機(jī)分組方法,5項(xiàng)[16,18,21,25,28]未具體說(shuō)明隨機(jī)分組方法;分配隱藏情況均未提及;1項(xiàng)[29]研究盲法錯(cuò)誤,未指出是研究者單盲還是研究對(duì)象單盲;1項(xiàng)[26]研究設(shè)置了研究者單盲法;1項(xiàng)[26]研究設(shè)置了結(jié)局評(píng)價(jià)盲法,余研究未提及結(jié)局評(píng)價(jià)盲法;3項(xiàng)[17,24,28]研究出現(xiàn)病例脫落情況,1項(xiàng)[24]研究詳細(xì)說(shuō)明了病例脫落原因,其余2項(xiàng)[17,28]研究未說(shuō)明;納入所有研究均無(wú)選擇性結(jié)局報(bào)告;未提及其他偏倚來(lái)源。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的百分比圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率

本研究納入文獻(xiàn)有8項(xiàng)[16,20,22,24-25,28-30]研究報(bào)道了臨床有效率,進(jìn)行I2檢驗(yàn)(P=0.58,I2=0%),提示異質(zhì)性可接受,故建立固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,RR=1.41,95%CI(1.29,1.54),P<0.000 01,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥能明顯提高治療PSCI的臨床有效率。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組治療PSCI臨床有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 MMSE評(píng)分

本研究納入文獻(xiàn)有13項(xiàng)[15-18,20-26,29-30]研究報(bào)道了MMSE評(píng)分改善情況,進(jìn)行I2檢驗(yàn)(I2=90%,P<0.000 01),提示存在異質(zhì)性,故建立隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,MD=2.30,95%CI(1.37,3.23),P<0.000 01,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI能改善MMSE評(píng)分。詳見(jiàn)圖4。各研究間存在異質(zhì)性,采用敏感性分析找出異質(zhì)源,對(duì)該指標(biāo)納入的文獻(xiàn)逐一剔除后,I2結(jié)果仍>50%,分析結(jié)果敏感性較低,結(jié)論較為可信。

圖4 兩組治療PSCI的MMSE評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.3 MoCA評(píng)分

本研究納入文獻(xiàn)有7項(xiàng)[19,24-28,30]研究報(bào)道了MoCA評(píng)分改善情況,進(jìn)行I2檢驗(yàn)(P=0.002,I2=62%),提示存在異質(zhì)性,故建立隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,MD=2.54,95%CI(1.73,3.34),P<0.01,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI明顯提高了MoCA評(píng)分。采用敏感性分析找出異質(zhì)源,對(duì)該指標(biāo)納入的文獻(xiàn)逐一剔除,在剔除1篇文獻(xiàn)[24]后,I2=46%,各研究間異質(zhì)性可接受,再次閱讀該文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)該研究治療組有3例病人脫落,可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。剔除該文獻(xiàn)后重新建立固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,MD=2.70,95%CI(2.21,3.18),P<0.000 01,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI更能提高M(jìn)oCA評(píng)分。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組治療PSCI的MoCA評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.4 BI評(píng)分

本研究納入文獻(xiàn)有4項(xiàng)[19,21,26-27]研究報(bào)道了BI評(píng)分改善情況,進(jìn)行I2檢驗(yàn)(P=0.08,I2=55%),提示存在異質(zhì)性,故建立隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,MD=11.63,95%CI(8.09,15.17),P<0.01,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI能提高病人BI評(píng)分。采用敏感性分析找出異質(zhì)源,對(duì)該指標(biāo)納入的文獻(xiàn)逐一剔除,在剔除1篇文獻(xiàn)[19]后,I2=0%,各研究間異質(zhì)性可接受,再次閱讀文獻(xiàn),考慮可能與平時(shí)生活習(xí)慣(嗜酒、吸煙)、療程、基礎(chǔ)治療措施等有關(guān)。剔除后重新建立固定效應(yīng)模型,MD=9.76,95%CI(6.42,13.11),P<0.01,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI更能明顯改善病人BI評(píng)分。

2.4.5 ADL評(píng)分

本研究納入文獻(xiàn)有3項(xiàng)[16,29-30]研究報(bào)道了ADL評(píng)分改善情況,進(jìn)行I2檢驗(yàn)(P<0.01,I2=93%),提示存在異質(zhì)性,故建立隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,MD=0.74,95%CI(-0.76,6.42),P=0.80,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用敏感性分析找出異質(zhì)源,對(duì)該指標(biāo)納入的文獻(xiàn)逐一剔除,在剔除1篇文獻(xiàn)[16]后,I2=0%,各研究間異質(zhì)性可接受,再次閱讀文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)該研究的ADL評(píng)分越高代表生活能力越強(qiáng),而報(bào)告ADL評(píng)分的另外2項(xiàng)[29-30]研究,ADL數(shù)值越低則代表生活能力越強(qiáng),故存在較大的偏倚。剔除1篇文獻(xiàn)[16]后重新建立固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果,MD=-4.39,95%CI(-5.60,-3.18),P<0.01,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI更能改善ADL評(píng)分。

2.4.6 NIHSS評(píng)分

本研究納入文獻(xiàn)有2項(xiàng)[16,21]研究報(bào)道了NIHSS評(píng)分改善情況,進(jìn)行I2檢驗(yàn)(P=0.35,I2=0%),提示異質(zhì)性可接受,故建立固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,MD=-1.45,95%CI(-2.04,-0.86),P<0.01,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI更能明顯降低病人NIHSS評(píng)分。

2.4.7 CSS評(píng)分

本研究納入文獻(xiàn)有3項(xiàng)[17,26-27]研究報(bào)道了CSS評(píng)分改善情況,進(jìn)行I2檢驗(yàn)(P<0.01,I2=94%),提示存在異質(zhì)性,故建立隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,MD=-1.19,95%CI(-2.64,0.27),P=0.11,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI與單純西藥治療PSCI改善CSS評(píng)分療效相當(dāng)。采用敏感性分析找出異質(zhì)源,對(duì)該指標(biāo)納入的文獻(xiàn)逐一剔除后,I2仍>50%,分析結(jié)果敏感性較低,結(jié)論較為可信。

2.4.8 不良反應(yīng)發(fā)生情況

本研究納入文獻(xiàn)有4項(xiàng)[19-20,25-26]研究提及了在試驗(yàn)期間的不良反應(yīng),共報(bào)道了24例不良事件,治療組和對(duì)照組各12例。1項(xiàng)研究報(bào)道治療組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、皮疹1例,對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例;1項(xiàng)研究報(bào)道治療組出現(xiàn)惡心2例、輕度腹瀉2例、輕度頭暈3例,對(duì)照組出現(xiàn)惡心3例、食欲下降3例;1項(xiàng)研究報(bào)道治療組出現(xiàn)上腹部不適2例,對(duì)照組出現(xiàn)頭脹3例;1項(xiàng)研究報(bào)道治療組出現(xiàn)胃部不適、嘈雜感1例,對(duì)照組出現(xiàn)輕微口干、尿頻1例。不良反應(yīng)少,其中未提及不良反應(yīng)是否由中藥引起,以胃腸道反應(yīng)、頭暈等癥狀為主,均較輕,未影響試驗(yàn)進(jìn)行,各報(bào)道之間I2檢驗(yàn)提示(P=0.96,I2=0%)后建立固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果,RR=1.00,95%CI(0.47,2.15),P=1.00,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI不會(huì)增加不良事件發(fā)生。

2.5 發(fā)表偏倚

對(duì)中藥治療PSCI的MMSE評(píng)分進(jìn)行倒漏斗圖分析,根據(jù)分布不完全對(duì)稱(chēng)且有4項(xiàng)研究重合的結(jié)果提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚,考慮與治療療程、部分病例脫落、隨機(jī)方法未提及、樣本量小等有關(guān)。詳見(jiàn)圖6。

圖6 MMSE評(píng)分的倒漏斗圖

2.6 治療PSCI的中藥頻率分布

所納入16項(xiàng)[15-30]研究共涉及58味中藥,高頻居前10位的中藥依次為石菖蒲、三七、地龍、川芎、山茱萸、麥冬、冰片、瓜蔞皮、薤白、人參,占比涉及中藥的30.73%。石菖蒲為化痰開(kāi)竅藥,占比涉及中藥的6.37%,居于首位;其次是活血化瘀藥三七,占比涉及中藥的3.97%;第三是地龍,占比涉及中藥的3.46%,其具有化痰的藥理作用。根據(jù)上述研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)居前3位治療PSCI的中藥均為祛痰化瘀的藥物。詳見(jiàn)表2。

表2 高頻中藥頻率分布

2.7 PSCI的證候類(lèi)型分布

納入的16項(xiàng)[15-30]研究中,明確中醫(yī)證候分型的文獻(xiàn)相對(duì)較少,僅7項(xiàng)[15-16,20-21,24,28-29]涉及研究分型。明確中醫(yī)證候的所有研究中,以痰瘀阻絡(luò)樣本量最多,占29.23%,瘀血阻絡(luò)為19.21%,髓海不足、痰瘀阻絡(luò)為14.61%,氣虛血瘀為12.53%,腎精虧虛、痰濁瘀阻為12.53%,腎精虧虛為11.90%。證候類(lèi)型分布中56.37%辨證分析提及了痰瘀,而31.74%的辨證分型只提及瘀血,未提及痰。11.90%的證候類(lèi)型為腎精虧虛,未提及痰瘀,因此,PSCI常見(jiàn)的中醫(yī)證候類(lèi)型為痰瘀阻絡(luò)。詳見(jiàn)表3。

表3 證候類(lèi)型分布

3 討 論

PSCI發(fā)生的可能機(jī)制為腦卒中發(fā)作引起腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)、誘發(fā)炎癥反應(yīng)、腦組織慢性缺血以及血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)破壞后,誘發(fā)阿爾茨海默病樣病理改變、繼發(fā)性白質(zhì)變性、繼發(fā)性神經(jīng)元變化,最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。研究表明發(fā)生認(rèn)知障礙的機(jī)制中,可能是炎性因子、止血因子和內(nèi)皮損傷引起血栓形成,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成,最終導(dǎo)致血管性癡呆(VaD)[31]。血腦屏障是神經(jīng)單元的重要組成部分,正常情況下,因?yàn)檠X屏障的存在,血漿中的物質(zhì)不能穿透血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。然而,當(dāng)腦卒中發(fā)生時(shí),慢性炎癥的發(fā)生使血腦屏障破壞,血液蛋白進(jìn)入大腦,隨后出現(xiàn)腦水腫和神經(jīng)元損傷[8],最終導(dǎo)致認(rèn)知缺陷[32]。根據(jù)大量基礎(chǔ)和臨床研究表明,炎癥反應(yīng)與心腦血管系統(tǒng)疾病之間有密切相關(guān)性[33-34],炎癥反應(yīng)對(duì)神經(jīng)元有毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可保護(hù)腦組織及改善神經(jīng)損傷[35-36]。PSCI是腦卒中發(fā)生后的重要并發(fā)癥之一,既包括腦卒中,又包括了認(rèn)知障礙。治療根據(jù)《卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)2021》推薦[11],但由于其藥物使用療程長(zhǎng),也同時(shí)會(huì)產(chǎn)生各種不良反應(yīng),進(jìn)而容易引起一系列的并發(fā)癥。中藥因其治療的多靶點(diǎn)、療效佳以及毒副作用較小而備受關(guān)注,因此,早期運(yùn)用安全有效的中藥進(jìn)行干預(yù)治療,對(duì)于延緩和改善PSCI病情發(fā)展顯得尤為重要。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“痰瘀阻絡(luò),清竅失養(yǎng)”是PSCI基本病機(jī),中風(fēng)發(fā)作后導(dǎo)致瘀血痰濁結(jié)聚,閉阻腦絡(luò),腦失所養(yǎng),神機(jī)失用,發(fā)為本病。其病理產(chǎn)物主要涉及痰瘀,因此,治法以“化痰開(kāi)竅、活血化瘀”為主[37]。許多研究表明活血化瘀類(lèi)中藥具有改善血液流變學(xué),保護(hù)血管內(nèi)皮功能,調(diào)控炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)[38],具有抗炎、抗感染的作用[39]?；钛鏊幬锬軌蛲ㄟ^(guò)減輕炎癥反應(yīng)減少腦組織損傷,延緩病勢(shì)的發(fā)展,改善預(yù)后[40]。中風(fēng)后痰濁的結(jié)聚,可能誘發(fā)炎癥反應(yīng),引起神經(jīng)細(xì)胞的損傷。因此,化痰藥發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡、抑制氧化應(yīng)激的作用來(lái)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[41]。韋輝燕等[42]運(yùn)用息風(fēng)化痰通絡(luò)湯,有效減輕炎癥反應(yīng),改善神經(jīng)功能。由上述可知,活血化瘀、化痰類(lèi)中藥能夠有效促進(jìn)腦神經(jīng)損害的恢復(fù)及保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。根據(jù)本研究結(jié)果得出中藥聯(lián)合西藥治療PSCI取得肯定的療效,發(fā)現(xiàn)治療PSCI的中藥大多數(shù)屬于祛痰化瘀藥物,本研究結(jié)論進(jìn)一步為臨床上運(yùn)用祛痰化瘀藥物治療PSCI提供了循證數(shù)據(jù)支持。

3.1 療效

本研究系統(tǒng)分析了中藥復(fù)方治療PSCI的臨床應(yīng)用價(jià)值,以期為中藥復(fù)方治療PSCI臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持,對(duì)納入研究進(jìn)行Meta分析后得出:1)加入中藥復(fù)方治療PSCI能明顯提高受試者的臨床有效率,提示中藥復(fù)方聯(lián)合西藥能夠顯著改善PSCI病人的臨床癥狀,證實(shí)了中藥治療PSCI的臨床應(yīng)用價(jià)值。2)中藥復(fù)方聯(lián)合治療PSCI均明顯提高M(jìn)MSE、MoCA、BI和降低ADL、NIHSS的評(píng)分值,表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥合理及時(shí)地運(yùn)用比單獨(dú)使用西藥更能讓認(rèn)知、日常生活能力、神經(jīng)功能等癥狀得到明顯改善,延緩病情的發(fā)展及腦神經(jīng)的損傷。

3.2 安全性

評(píng)價(jià)安全性的結(jié)局指標(biāo)是衡量干預(yù)措施能否用于臨床實(shí)施的關(guān)鍵,同時(shí)也與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)密切相關(guān)[43]。本研究文獻(xiàn)有4項(xiàng)[19-20,25-26]研究報(bào)道了試驗(yàn)研究中的不良事件,共報(bào)道了24例不良事件,其中治療組和對(duì)照組均為12例。不良反應(yīng)少,其中未提及不良反應(yīng)是由中藥引起,以胃腸道反應(yīng)、頭暈等癥狀為主,均較輕,未影響試驗(yàn)進(jìn)行,未見(jiàn)嚴(yán)重的不良事件,根據(jù)結(jié)論可推斷出中藥復(fù)方治療PSCI具有較好的安全性。

3.3 中藥頻率分布

根據(jù)納入研究數(shù)據(jù)分析得出治療PSCI頻率最高的前10位中藥依次為石菖蒲、三七、地龍、川芎、山茱萸、麥冬、冰片、瓜蔞皮、薤白、人參。從中藥頻率分布看,研究中大多數(shù)中藥為化痰開(kāi)竅、活血化瘀之品,其中石菖蒲具有抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)血脂等廣泛的藥理作用[44],其揮發(fā)油中α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚能減少炎性因子生成并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活,使動(dòng)物的學(xué)習(xí)、記憶、行為等能力得以改善[45-47]。三七的藥理機(jī)制包括抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血腦屏障以及修復(fù)神經(jīng)血管單元等[48]。三七改善認(rèn)知功能是因其主要成分三七總皂苷的藥理作用:有效減輕腦梗死后再灌注損傷,降低炎癥水平,保護(hù)神經(jīng)元[49]。地龍具有抗炎鎮(zhèn)痛、化痰止咳、提高免疫力、抗血栓、降壓、促進(jìn)傷口愈合等藥理作用[50],地龍活性蛋白可以改善缺血再灌注損傷[51]。川芎對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)都具有藥理活性作用,川芎發(fā)揮油改善認(rèn)知障礙的可能機(jī)制是通過(guò)抑制腦內(nèi)炎癥反應(yīng)、改善血流病變、改善神經(jīng)元損傷等有關(guān)[52]。山茱萸治療心腦血管疾病、腫瘤疾病、消化及內(nèi)分泌疾病中均能常?？吹?是緣于其具有多靶點(diǎn)的藥理作用[53],這也是山茱萸不作為活血化瘀化痰藥物在此仍屬于頻率分布居前10位藥物之一。麥冬中甾體類(lèi)皂苷等活性部位主要通過(guò)抗氧化、促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖等機(jī)制發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用[54]。Kong等[55]研究發(fā)現(xiàn)冰片在腦缺血后抑制了腦內(nèi)炎癥反應(yīng),炎性因子減少,改善腦損害。瓜蔞皮具有改善心血管系統(tǒng)、抗炎等藥理作用[56]。根據(jù)薤白藥理作用,考慮其主要也是通過(guò)抑制炎性機(jī)制來(lái)保護(hù)腦組織[57]。人參具有大補(bǔ)元?dú)獾墓π?作為居前10位藥物中最后一味,與上述9味藥理作用不同,人參不是通過(guò)抑制炎性反應(yīng)機(jī)制保護(hù)神經(jīng)元、改善認(rèn)知障礙來(lái)治療PSCI,其可能主要通過(guò)促進(jìn)乙酰膽堿合成和釋放、腦內(nèi)物質(zhì)代謝及神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育機(jī)制,增強(qiáng)了學(xué)習(xí)、記憶能力[58]。上述藥物大都具有抗炎、保護(hù)神經(jīng)元等藥理作用。總之,采用化痰開(kāi)竅、活血化瘀的中藥治療PSCI主要是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)元等改善認(rèn)知障礙。

3.4 證候類(lèi)型分布

本研究納入的16項(xiàng)研究中,明確中醫(yī)證候分型的文獻(xiàn)相對(duì)較少,僅7項(xiàng)研究涉及。證候分型例數(shù)占比居前3位中以痰瘀阻絡(luò)最多,占29.23%;其次為瘀血阻絡(luò),占19.21%;髓海不足、痰瘀阻絡(luò)占14.61%,證候類(lèi)型分布研究中基本與痰瘀阻絡(luò)相關(guān)。PSCI病位在腦,腦為元神之府,神明為用,明確指出了腦與神志活動(dòng)有關(guān)。中風(fēng)后痰濁瘀血結(jié)聚,閉阻腦絡(luò),腦失所養(yǎng),神機(jī)失用,發(fā)為呆病。古代醫(yī)家對(duì)痰瘀與呆證的關(guān)系早有認(rèn)識(shí),《傷寒論·辨陽(yáng)明病脈證并治法》記載:“所以然者,本久有瘀血,故令喜忘”[59]。再有《石室秘錄·禾病》曰:“痰勢(shì)最盛,呆氣最深[60]。”認(rèn)為瘀血、痰濁阻竅致使呆病。由此,考慮PSCI基本病機(jī)為“痰瘀阻絡(luò),清竅失養(yǎng)”,治法當(dāng)以“化痰開(kāi)竅,活血化瘀”為主。

3.5 局限性

本研究的局限性有:1)納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量具有一定的偏差,存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn);2)所納入的文獻(xiàn)較少,且納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn),未入選英文文獻(xiàn),可能存在遺漏的相關(guān)文獻(xiàn),且納入文獻(xiàn)樣本量較小,結(jié)果可靠性有限;3)納入的結(jié)局指標(biāo)繁雜,缺少統(tǒng)一的結(jié)局指標(biāo)選擇和測(cè)量時(shí)點(diǎn),某些結(jié)局指標(biāo)僅有1項(xiàng)研究選擇納入;4)中醫(yī)辨證分型文獻(xiàn)較少,缺乏中醫(yī)證候特色結(jié)局指標(biāo)納入,如只有5項(xiàng)[21,23-24,28-29]研究關(guān)注了中醫(yī)證候積分變化;5)16項(xiàng)研究療程間存在明顯不一致性,合并分析可能會(huì)增加研究結(jié)果的異質(zhì)性,同時(shí)研究缺乏對(duì)病人用藥結(jié)束后的隨訪。因此,在未來(lái)的研究中建議:1)提高方法學(xué)質(zhì)量,嚴(yán)格執(zhí)行隨機(jī)分配,統(tǒng)一干預(yù)療程時(shí)間;2)擴(kuò)大樣本量,細(xì)化文獻(xiàn)分類(lèi),多中心實(shí)施盲法,統(tǒng)一有效結(jié)局指標(biāo)的選擇,完善中醫(yī)證候辨證分型及中醫(yī)證候特色結(jié)局指標(biāo)的納入,降低總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI療效肯定,改善MMSE、MoCA、BI、ADL、NIHSS、CSS指標(biāo)均具有一定優(yōu)勢(shì),同時(shí)其不良反應(yīng)少,癥狀較輕,安全性較好。中藥頻率最高的前10位藥依次為石菖蒲、三七、地龍、川芎、山茱萸、麥冬、冰片、瓜蔞皮、薤白、人參,大多數(shù)中藥為化痰開(kāi)竅、活血化瘀之品,因此,可采用化痰開(kāi)竅、活血化瘀的中藥治療PSCI。中醫(yī)證候類(lèi)型基本與痰瘀阻絡(luò)相關(guān),提示治療PSCI 可采用化痰開(kāi)竅、活血化瘀為治法。本Meta分析發(fā)現(xiàn):中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療PSCI能夠提高病人的臨床有效率,療效肯定,且得到常見(jiàn)中醫(yī)證候類(lèi)型及使用頻率較高的藥物,為中藥治療PSCI提供了更多循證依據(jù),更好地服務(wù)于臨床用藥。由于本研究納入的樣本量結(jié)局指標(biāo)、方法學(xué)質(zhì)量等受到限制,仍需更多大樣本、高質(zhì)量的研究來(lái)完善驗(yàn)證此結(jié)論。