梁 銘,嚴(yán)廣德,黃樹(shù)現(xiàn)

(廣東省懷集縣人民醫(yī)院,廣東 肇慶 526400)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù),全球約有2億人感染乙肝病毒,其中約有2%～10%的感染者會(huì)發(fā)展成肝硬化。而在中國(guó),根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的數(shù)據(jù),2019年中國(guó)的乙肝病毒感染率約為7.4%,其中約有10%～30%的感染者會(huì)發(fā)展成肝硬化。乙肝肝硬化十分常見(jiàn),發(fā)病率較高,具有病程較長(zhǎng)、起病隱匿、易多次發(fā)作等特點(diǎn)。乙肝硬化早期是代償期,代償期由于肝臟代償功能較強(qiáng)一般無(wú)明顯癥狀,部分患者可出現(xiàn)輕微消化系統(tǒng)癥狀,如食欲減退、惡心等,臨床上常常有很多患者,誤以為是慢性胃病而延誤治療,若治療不及時(shí),將進(jìn)展為肝硬化失代償期,肝臟失代償后最為明顯的表現(xiàn)便是肝功能損害和門(mén)脈高壓,并伴多系統(tǒng)受累,晚期可出現(xiàn)多種并發(fā)癥,部分患者甚至進(jìn)展為肝癌,故需及早治療[1]。及早在代償期實(shí)施相應(yīng)的治療可有效延緩肝硬化疾病進(jìn)展,目前臨床上治療該期患者以抗病毒、抗肝纖維化、免疫調(diào)節(jié)等治療為主,丙酚替諾福韋(TAF)是常用的一種一線抗病毒藥,該藥可對(duì)乙肝病毒DNA的復(fù)制進(jìn)行有效抑制,但單一使用療效欠佳,需聯(lián)合其他治療。近年來(lái),國(guó)家中醫(yī)藥局大力提倡中醫(yī)治療,我國(guó)中醫(yī)中藥治療這種肝臟疾病取得了進(jìn)展,結(jié)合我院實(shí)際,對(duì)該病在抗病毒治療基礎(chǔ)上加上扶正化瘀膠囊治療取得了比單一抗病毒藥物更好的效果,現(xiàn)探討如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院治療的100例乙肝肝硬化代償期患者(2020年6月～2022年6月治療),按照抽簽法分為兩組,即A組(50例),男35例,女15例,年齡33～78歲,平均(55.87±8.16)歲和B組(50例),男32例,女18例,年齡32～76歲,平均(55.16±8.05)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者都有不同程度的肝炎臨床表現(xiàn):乏力、納差、尿黃、腹脹、消瘦、脾大等;②所有患者均符合2019年《肝硬化診治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]及中國(guó)2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]和2019版《中國(guó)肝纖維化診斷與治療共識(shí)》[4];③HBV-DNA陽(yáng)性;ALT<5×ULN;入選前半年未使用過(guò)保肝及抗病毒、抗纖維化藥物治療;均簽訂同意研究協(xié)議書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除慢性丙型肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、重疊其他病毒性肝炎、合并惡性腫瘤;②妊娠期或哺乳期女性;③合并精神障礙。兩組資料均衡可比,P>0.05。

1.2 方法

保肝、積極預(yù)防并發(fā)癥、維持水電平衡是兩組患者必需的基礎(chǔ)治療;在此基礎(chǔ)上,A組予以丙酚替諾福韋片(TAF)(齊魯制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20203610,25mg/片)口服,一片/次,1次/d,該藥約定在晚餐時(shí)隨食物一起服用。B組在上述基礎(chǔ)之上加以扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字Z20020073,0.3g/粒)口服,5粒/次,3次/d,餐后服用,一療程是24周,兩組均治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組的下列指標(biāo):

(1)臨床療效:評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]:顯效:患者癥狀(腹水、黃疸、乏力、肝性腦病、胃腸道癥狀、體重下降等)基本消失,實(shí)驗(yàn)室檢查基本正常;有效:癥狀緩解,實(shí)驗(yàn)室檢查改善;無(wú)效:未滿(mǎn)足以上標(biāo)準(zhǔn)。

(2)肝功能檢查采用日立牌7600全自動(dòng)生化儀器:血清總膽紅素(TBIL,3.7～17.1μmol/L)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT,10～40 U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST,10～40 U/L)、人血白蛋白(ALB,35～55 g/L)。

(3)肝纖維化指標(biāo)采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè):層粘連蛋白[LN,(115.7±17.3)ng/mL]、透明質(zhì)酸[HA,(57±27)μg/L]、Ⅲ型前膠原(PCⅢ,0～15 ng/mL)、IV型膠原(IV-C,30～140ng/mL)。

(4)用ELISA法、PCR法檢測(cè)治療前后HbeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率,所用試劑是深圳市亞輝龍生物科技有限公司生產(chǎn)。

(5)治療前及治療結(jié)束檢測(cè)肝硬度檢查:使用Fibroscan是法國(guó)Echosens公司生產(chǎn)肝臟硬度值(LSM)評(píng)價(jià)。

(6)治療前后肝影像學(xué)變化(門(mén)靜脈主干直徑)。

(7)觀察兩組治療過(guò)程出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比

A組治療顯效36例,有效14例,無(wú)效0例;B組治療顯效39例,有效11例,無(wú)效0例。兩組總有效率均為100.00%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000,P=1.000)。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比

TBIL、ALT、AST、ALB:B組改善更顯著(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)對(duì)比

LN、HA、PCⅢ、IV-C:B組降低比A組更明顯(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組肝纖維化指標(biāo)對(duì)比

2.4 兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率對(duì)比

HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率:兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率對(duì)比[n(%)]

2.5 兩組治療前后門(mén)靜脈主干直徑、LSM對(duì)比

門(mén)靜脈主干直徑、LSM:治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),治療后兩組均有所下降,但B組下降更明顯(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后門(mén)靜脈主干直徑、LSM對(duì)比

2.6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

A組出現(xiàn)1例頭暈頭痛,1例其它反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%,B組出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為2.00%,兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.344,P=0.058)。

3 討論

肝硬化在我國(guó)十分常見(jiàn),發(fā)病率較高,誘發(fā)該病的原因較多,主要有病毒性肝炎、長(zhǎng)期膽汁瘀積、酒精中毒、藥物、代謝障礙、循環(huán)障礙、工業(yè)毒物、營(yíng)養(yǎng)障礙、免疫因素、血吸蟲(chóng)病等,其中乙型肝炎是最常見(jiàn)的一個(gè)病因,乙肝病毒不斷攻擊患者肝臟,誘發(fā)肝損傷,疾病進(jìn)展過(guò)程中不斷出現(xiàn)以下病理表現(xiàn),即肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成等,在此病變刺激下,逐漸發(fā)展為肝硬化。乙肝肝硬化具有治愈難度較高、病程較長(zhǎng)、癥狀易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn),發(fā)病早期患者肝臟代償功能相對(duì)較強(qiáng),后期病情進(jìn)展可誘發(fā)多種并發(fā)癥,甚至可進(jìn)展為肝癌,故需及早治療。研究發(fā)現(xiàn),乙肝病毒(HBV)不斷復(fù)制是加劇病情進(jìn)展的主要原因,其復(fù)制可導(dǎo)致患者肝組織反復(fù)出現(xiàn)炎癥,反復(fù)炎癥可促使肝細(xì)胞出現(xiàn)廣泛性壞死,進(jìn)而加重患者病情,故需抑制病毒復(fù)制[6]。目前臨床上常用的抗病毒藥有多種,富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)是其中常用的一種,丙酚替諾福韋是其主要成分,應(yīng)用該藥后其主要成分通過(guò)肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體、被動(dòng)擴(kuò)散等途徑進(jìn)入到原代肝細(xì)胞,后在該肝細(xì)胞中水解為替諾福韋(該過(guò)程由羧酸酯酶1輔助),水解的替諾福韋隨后形成二磷酸替諾福韋(經(jīng)磷酸化過(guò)程),此產(chǎn)物是活性代謝產(chǎn)物,該產(chǎn)物在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的輔助下進(jìn)行整合,整合完成后嵌入到病毒的DNA中,此嵌入過(guò)程可將DNA鏈終止,從而對(duì)HBV的復(fù)制進(jìn)行有效抑制[7]。TAF具有多種優(yōu)點(diǎn):抗病毒作用最強(qiáng),耐藥率最低,目前零耐藥,控制乙肝相關(guān)的肝臟炎癥作用快,能有一定限度能逆轉(zhuǎn)肝纖維化功能,對(duì)腎功能及骨密度損害少等優(yōu)點(diǎn),《慢性乙型肝炎基層診療指南(實(shí)踐版·2020)》強(qiáng)烈推薦使用;該藥雖具有強(qiáng)效的抗病毒效果,但該藥依然無(wú)法切底清除肝細(xì)胞內(nèi)乙肝病毒,加之患者自身免疫能力影響,單一應(yīng)用TAF可能無(wú)法使所有患者達(dá)到根治,同時(shí)該藥改善肝纖維化效果欠佳。

乙肝發(fā)展為肝硬化的重要因素和病理階段是肝纖維化,該病變主要由肝臟慢性長(zhǎng)期損傷引起,肝纖維化在組織學(xué)上是可逆的,由此可見(jiàn),該類(lèi)患者的治療關(guān)鍵不僅在于抑制HBV DNA復(fù)制,還在于肝纖維化的減輕和逆轉(zhuǎn),故需聯(lián)合其他治療。近年來(lái),中醫(yī)治療該病取得了良好進(jìn)展,與西醫(yī)治療相比,該治療具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì),中醫(yī)治療具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的藥理學(xué)作用,不僅可有效控制和延緩肝纖維化,還可促使機(jī)體免疫提升。中醫(yī)將這種肝病歸為以下幾種范疇,即“積聚”、“鼓脹”、“脅痛”、“痛瘕”等,認(rèn)為該病為本虛標(biāo)實(shí)之證,其病機(jī)為肝血瘀阻,兼肝腎陰虛,故治宜益精養(yǎng)肝、活血祛瘀,同時(shí)中醫(yī)認(rèn)為該病肝纖維化病機(jī)為濕熱余毒未盡、正虛邪念等導(dǎo)致氣血瘀滯,阻于肝,治療應(yīng)以養(yǎng)肝健脾、活血化瘀為主[8]。此次研究即應(yīng)用了扶正化瘀膠囊治療,該藥主要成分有以下幾種,即丹參、桃仁、五味子、松花粉、發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉、絞股藍(lán)等,其中丹參具有良好的消癰涼血、止痛祛瘀、調(diào)經(jīng)活血等作用,桃仁可活血祛瘀、抗炎鎮(zhèn)痛,發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉具有良好的益精補(bǔ)腎、活血益氣之功效,絞股藍(lán)的作用較多,包括安神養(yǎng)心、保肝解毒、清熱解毒、益氣健脾等,五味子具有良好的補(bǔ)腎益氣、收斂固澀、斂肺滋腎、養(yǎng)陰固精作用,松花粉可燥濕收斂、益氣祛風(fēng),該藥中諸多成分合用,共奏益精養(yǎng)肝、滋補(bǔ)肝腎、活血化瘀等作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),該藥中的丹參可對(duì)患者肝內(nèi)膠原酶活性進(jìn)行調(diào)節(jié),加強(qiáng)肝原降解,桃仁中的水煎醇沉液可發(fā)揮良好的舒張血管作用,利于祛瘀,并且其提取物還利于預(yù)防和減輕肝纖維化,蟲(chóng)草菌絲不僅利于促使機(jī)體免疫力增強(qiáng),還可抗自由基損傷、抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷,進(jìn)而有效保護(hù)肝細(xì)胞,絞股藍(lán)可通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑等將機(jī)體免疫細(xì)胞激活,進(jìn)而利于增強(qiáng)免疫,五味子可通過(guò)增加免疫細(xì)胞數(shù)量而促使機(jī)體免疫力提升[9]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),該藥還可對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(枯否細(xì)胞)等的自分泌刺激及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等產(chǎn)生抑制,通過(guò)該過(guò)程而對(duì)星狀細(xì)胞活性進(jìn)行積極抑制,從而通過(guò)抑制其活性而對(duì)基質(zhì)損傷進(jìn)行有效調(diào)節(jié),進(jìn)而通過(guò)該過(guò)程而達(dá)到良好的抗肝纖維化作用[10]。該藥中的多種成分共同使用,可在最大程度上發(fā)揮活血化瘀、健脾養(yǎng)肝、抗肝纖維化的作用,將這種藥物用于該病的治療中可對(duì)患者的肝纖維化進(jìn)程進(jìn)行有效抑制、緩解和減輕,甚至可逆轉(zhuǎn)該病變,促使患者肝臟內(nèi)改善。除此之外,這種藥物不良反應(yīng)少。

丙酚替諾福韋是一種治療慢性丙型肝炎的口服藥物,常用于肝硬化的治療。而扶正化瘀膠囊是一種中藥復(fù)方制劑,可調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝平衡、增強(qiáng)人體免疫力、改善肝臟功能,常作為輔助治療肝硬化的藥物。本次研究結(jié)果顯示:總有效率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率,兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),說(shuō)明單純使用丙酚替諾福韋與聯(lián)合扶正化瘀膠囊在治療肝硬化療效方面無(wú)太大區(qū)別。有研究表明,丙酚替諾福韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療肝硬化的療效優(yōu)于單純使用丙酚替諾福韋。研究使用了乙肝相關(guān)肝硬化患者作為研究對(duì)象,對(duì)比了丙酚替諾福韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊與單純丙酚替諾福韋治療肝硬化的療效。結(jié)果顯示,丙酚替諾福韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊組的患者血清ALT、AST、GGT、ALB、膽紅素等指標(biāo)均有所改善,且不良反應(yīng)率低于單純使用丙酚替諾福韋的患者。本次研究結(jié)果顯示兩組肝纖維化指標(biāo)、門(mén)靜脈主干直徑、LSM較治療前有明顯下降,B組下降更為明顯(P<0.05),兩組不良反應(yīng)相比B組少于A組,但兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),可見(jiàn)聯(lián)合方案可有效控制患者病情進(jìn)展,并可有效改善患者肝硬度、肝纖維化,同時(shí)可減少不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述,乙肝肝硬化代償期采取TAF聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療療效較好。