霍雨晴

心悸是中老年臨床上的常見(jiàn)癥狀,對(duì)應(yīng)心律失常等疾病。發(fā)病時(shí)常伴乏力、氣短、胸悶等癥狀,嚴(yán)重時(shí)可見(jiàn)胸痛、暈厥甚至猝死,對(duì)生命危害極大。臨床治療時(shí),常根據(jù)心律失常類型選用相應(yīng)的抗心律失常藥物,如β受體阻滯劑、胺碘酮等,但這些藥物往往存在相應(yīng)不良作用,尤其某些心律失常情況較為復(fù)雜,如緩慢性心律失常伴發(fā)早搏,患者往往無(wú)法選擇單一的西藥治療。中藥治療心悸具有悠久歷史,多用于改善心悸及其伴隨癥狀。生脈飲出自《醫(yī)學(xué)啟源》,由人參、麥冬、五味子組成,具有益氣生津、斂陰止汗的作用。能改善心臟冠狀動(dòng)脈循環(huán),降低心肌耗氧,常用于冠心病心絞痛、心功能不全及心律失常的輔助治療[1]。生脈飲作為治療心悸的方劑,近年來(lái)在臨床應(yīng)用十分廣泛,筆者基于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),應(yīng)用Meta分析生脈飲(人參)及其加減處方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療心律失常的臨床療效與安全性,為臨床應(yīng)用提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型口服生脈飲(含人參或紅參、麥冬、五味子)或含生脈飲成分復(fù)方聯(lián)合西藥常規(guī)與西藥常規(guī)對(duì)照治療心律失常的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無(wú)論其是否采用分配隱藏或盲法;對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn),以數(shù)據(jù)報(bào)告完整的文獻(xiàn)為準(zhǔn)。

1.1.2 研究對(duì)象納入研究有明確的心律失常診斷,并符合中醫(yī)“心悸”癥狀:自覺(jué)心動(dòng)不安,伴胸悶不舒、心煩寐差等,常因情志刺激發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施對(duì)照組給予西藥常規(guī)治療,試驗(yàn)組為口服生脈飲或生脈飲復(fù)方聯(lián)合西藥常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)①有效率;②心律失常次數(shù);③不良反應(yīng)等療效指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②專家評(píng)述、個(gè)案報(bào)道、綜述、藥理實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等;③非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),或不能提取數(shù)據(jù)的研究,或研究設(shè)計(jì)欠科學(xué),或試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析不合理的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略及檢索方法計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、Embase和Web of Science中有關(guān)生脈飲治療心律失常的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),檢索時(shí)間均從2010年1月1日—2023年1月31日,并追索已檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),查找灰色文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索語(yǔ)種限制為中、英文。中文檢索詞包括:心律失常、早搏、心悸、生脈飲等。英文檢索詞包括:cardiopalmus、arrhythmia、palpitate、palpitation、premature beat、Shengmai Yin、Shengmai San等。檢索依據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)選擇檢索策略。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取由研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn),并閱讀文題及摘要,對(duì)符合預(yù)先擬定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文檢索、下載,制定文獻(xiàn)信息提取表。文獻(xiàn)信息提取內(nèi)容包括:第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、用藥用量、療程、結(jié)局指標(biāo)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等相關(guān)內(nèi)容,缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane 5.1.0版手冊(cè)推薦的針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、患者和實(shí)施者盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果,納入的文獻(xiàn)按照上述6個(gè)條目進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總,并在RevMan分析軟件中分別給出“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高風(fēng)險(xiǎn)”的判斷。資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)如遇分歧,則咨詢相關(guān)研究人員協(xié)助裁定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法資料提取后采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)表示效應(yīng)值,連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)表示效應(yīng)值,均給出95%可信區(qū)間(CI)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi-square(χ2)檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05),同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P>0.10,I2≤50%),則采用固定效應(yīng)模型;若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.10,I2>50%),則進(jìn)一步分析其異質(zhì)性來(lái)源,在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理,或采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)搜索結(jié)果截止到2023年2月1日,共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)56篇,除去重復(fù)文獻(xiàn)19篇后,余下37篇文獻(xiàn)進(jìn)入初篩,瀏覽題目與摘要后,排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、生脈飲注射劑等與研究?jī)?nèi)容明顯不符合要求的文獻(xiàn)5篇,剩余32篇;查找并精讀全文后,排除無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)2篇,研究藥物不含人參或紅參、麥冬、五味子其他生脈飲藥物23篇;最終有7篇文獻(xiàn)[2-8]納入本次研究,文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征納入的7篇文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn),發(fā)表時(shí)間為2010年1月1日—2023年1月31日。納入患者總數(shù)為747例,其中試驗(yàn)組380例,對(duì)照組367例。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 基本特征表

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的7篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其中有2篇文獻(xiàn)[2,7]表明使用了隨機(jī)數(shù)表法,4篇文獻(xiàn)[3,4,6,8]提及了隨機(jī)分組,但分組方法沒(méi)有具體指出。所有文獻(xiàn)均未提及是否使用分配隱藏及評(píng)估盲法。所有研究均未使用實(shí)施盲法。所有文獻(xiàn)均有基線描述,僅1篇文獻(xiàn)[2]提及了脫落病例。所有文獻(xiàn)均報(bào)告了預(yù)定的結(jié)局指標(biāo)。整體文獻(xiàn)質(zhì)量普遍存在較高風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)評(píng)價(jià)情況見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率共有6篇文獻(xiàn)[2-7]報(bào)道了總有效率,共計(jì)615例患者,各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0,P=0.68,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用生脈飲可提升治療有效率,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.24,95%CI(1.16,1.34),P<0.00001]。見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率

2.4.2 心律失常次數(shù)共有3篇文獻(xiàn)[2,6,7]報(bào)道了心律失常次數(shù),共計(jì)341例患者,各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=99%,P=0.00001,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用生脈飲可減少心律失常發(fā)生次數(shù),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-749.67,95%CI(-1518.95,19.62),P=0.37]。見(jiàn)圖4。

圖4 心律失常次數(shù)

2.4.3 不良反應(yīng)共有3篇文獻(xiàn)[2,6,8]報(bào)道了不良反應(yīng),共計(jì)413例患者,各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=97%,P<0.00001,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用生脈飲可減少不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù),但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.06,95%CI(-0.20,0.08),P=0.37]。見(jiàn)圖5。

圖5 不良反應(yīng)次數(shù)

2.4.4 敏感性分析Meta分析顯示,生脈飲對(duì)治療心律失?；颊呖傆行实姆治鰺o(wú)臨床異質(zhì)性,對(duì)于改善心悸癥狀,減少心律失常發(fā)生百分率療效確切;心律失常次數(shù)及不良反應(yīng)的Meta分析異質(zhì)性較高。對(duì)心律失常次數(shù)指標(biāo)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),臨床異質(zhì)性來(lái)源為研究者采用的計(jì)量心律失常次數(shù)總時(shí)間不一致。剔除1篇文獻(xiàn)[2]后文獻(xiàn)異質(zhì)性降低(I2=23%,P=0.53),試驗(yàn)組心律失常次數(shù)少于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示生脈飲可有效降低心律失常發(fā)生次數(shù)。見(jiàn)圖6。在不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)方面,由于納入的3篇文獻(xiàn)僅有1篇出現(xiàn)不良反應(yīng),故而影響Meta分析結(jié)果。在該研究結(jié)果中,生脈飲對(duì)于減少不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 心律失常剔除后統(tǒng)計(jì)

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為心悸是由氣血陰陽(yáng)虧損,心神失養(yǎng)或?qū)嵭白铚拿},擾亂心神所致,虛實(shí)之間可相互夾雜或轉(zhuǎn)化。心悸初起以心氣虛最為多見(jiàn),常夾雜陰虛或血虛。故治療時(shí)多以補(bǔ)氣、滋陰、養(yǎng)血為主。研究顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,合理加用中藥治療,有助于改善患者的臨床癥狀,降低病死率,改善疾病預(yù)后[9]。生脈飲由人參、麥冬、五味子組成,方中人參、麥冬味甘微苦,入肺脾心經(jīng),二者寒溫相輔,益氣生津;五味子味甘酸,入肺心腎經(jīng),合麥冬斂陰生津,也可輔助人參溫通心陽(yáng);三藥共奏益氣養(yǎng)陰之效。現(xiàn)代研究表明生脈飲通過(guò)作用于鈣離子通道及改善心肌能量代謝來(lái)達(dá)到治療心律失常的作用[10,11]。納入研究的Meta分析表明,加用生脈飲可進(jìn)一步改善患者臨床癥狀及發(fā)生次數(shù),并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究納入的7篇文獻(xiàn)中,只有2篇采用了“隨機(jī)數(shù)字表法”進(jìn)行隨機(jī)分組,4篇僅提及“隨機(jī)”,并未明確描述隨機(jī)序列生成方法,還有1篇沒(méi)有明確表明分組方法,存在高風(fēng)險(xiǎn)偏倚;所有文獻(xiàn)均為生脈飲復(fù)方結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)治療對(duì)比,對(duì)受試者未實(shí)施盲法,存在較大實(shí)施偏倚;所有文獻(xiàn)均未描述分配隱藏及結(jié)局評(píng)估盲法,故不能排除選擇偏倚、測(cè)量偏倚等多種可能;由此導(dǎo)致整體文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。在納入的研究范疇內(nèi),僅1項(xiàng)研究觀察療程為2個(gè)月,其他6項(xiàng)研究均為4周,療程偏短,且對(duì)藥物不良反應(yīng)報(bào)道不夠充分。

本研究納入的7篇文獻(xiàn)中,大部分文獻(xiàn)并未對(duì)研究中受試者知情同意書(shū)的簽署與否、倫理委員會(huì)審核與否進(jìn)行描述。受試者的知情同意及倫理委員會(huì)的審核既是對(duì)研究合理合法性的證明,也是對(duì)研究者本身的保護(hù)。此外,結(jié)果報(bào)道不恰當(dāng)?shù)葐?wèn)題亦是研究中普遍存在的情況。

就納入的文獻(xiàn)范圍內(nèi)而言,整體樣本量偏小,隨機(jī)分組、分配隱藏及盲法等試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠規(guī)范,觀察療程偏短等因素可能影響分析結(jié)果。為了提高研究結(jié)果的真實(shí)性、安全性、可重復(fù)性,需要采用多中心、大樣本量、隨機(jī)方法科學(xué)、分配隱藏規(guī)范、雙盲或三盲、隨訪數(shù)據(jù)完備的臨床研究設(shè)計(jì)。研究時(shí)可將心律失常具體分類研究,依據(jù)不同發(fā)病特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定準(zhǔn)則等,設(shè)定合理的干預(yù)方法、結(jié)局指標(biāo)、觀察周期,密切關(guān)注試驗(yàn)進(jìn)程中的突出變化并做出重點(diǎn)分析,提高研究的實(shí)用性。此外,降低再住院率、病死率等心血管終點(diǎn)事件,提高遠(yuǎn)期生存率,是醫(yī)生和患者共同關(guān)注的臨床問(wèn)題。