馬玉草 呂 柳 王海隆

干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)是一種以外分泌腺功能障礙為主的自身免疫性疾病,主要表現(xiàn)為口、眼等黏膜表面干燥,并伴有乏力、關(guān)節(jié)疼痛等多系統(tǒng)受累的綜合征[1]。中國(guó)的發(fā)病率為0.33%～0.77%,以中老年女性多見(jiàn)[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要包括人工唾液、人工淚液等外用藥物以減輕外分泌腺癥狀,糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等藥物以減輕腺體外的皮膚、肺臟、心臟、腎臟、神經(jīng)等表現(xiàn),但療效欠佳,易發(fā)生不良反應(yīng),對(duì)于癥狀改善患者不甚滿意[3]。

干燥綜合征屬于中醫(yī)“燥痹”范疇,“燥痹”一名是由國(guó)醫(yī)大師路志正教授首次提出[4]。針刺作為中醫(yī)傳統(tǒng)的非藥物療法,是一種安全的治療手段。近年來(lái),針刺治療干燥綜合征臨床報(bào)道較多,針刺通過(guò)減少淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),調(diào)節(jié)體內(nèi)多種免疫因子[5,6]等方式改善干燥綜合征癥狀。本研究對(duì)針刺治療干燥綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trial,RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析,通過(guò)分析針刺對(duì)干燥綜合征治療的有效性,以期為針刺治療干燥綜合征提供高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本系統(tǒng)評(píng)價(jià)按照PRISMA 2020報(bào)告規(guī)范[7],在PROSPERO網(wǎng)站進(jìn)行注冊(cè)(注冊(cè)號(hào):CRD42022314537)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類(lèi)型為針刺治療干燥綜合征的RCT文獻(xiàn)。②研究對(duì)象:受試者的年齡、性別、病程、病例來(lái)源不限,診斷標(biāo)準(zhǔn)可參照:2002年干燥綜合征國(guó)際分類(lèi) (診斷) 標(biāo)準(zhǔn)[8]、2010年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)的診斷 (分類(lèi)) 標(biāo)準(zhǔn)[9]等。③干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用單純針刺療法,可以包括普通針刺、電針;對(duì)照組采用常規(guī)治療,可以包括常規(guī)西藥治療、常規(guī)中藥治療、假針刺。④結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率、干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)(ESSPRI)、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①針刺以外的其他類(lèi)型的穴位刺激,如針刀、眼針、耳針、穴位按壓、穴位注射為治療手段的文獻(xiàn)。②干燥綜合征合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。③試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失或分析不合理。④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索CNKI、Wanfang、VIP、SinoMed、PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of science數(shù)據(jù)庫(kù)已發(fā)表的針刺治療干燥綜合征的RCT文獻(xiàn)。并于www.controlled-trials.com、www.clinicaltrials.gov、www.chictr.org.cn進(jìn)行未發(fā)表文獻(xiàn)的補(bǔ)充檢索。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年3月1日。英文檢索詞包括“Sjogren’s Syndrome”“Sicca Syndrome”“Syndrome, Sjogren’s”“Syndrome, Sicca”“Acupuncture”“Acupuncture Therapy”“Acupuncture Treatment”“Needle”“Electroacupuncture”“Randomized Controlled Trial”“Randomized”,中文檢索詞包括“干燥綜合征”“針刺”“針”“電針”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“隨機(jī)”“臨床觀察”采用主題詞與自由詞檢索相結(jié)合。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2名研究者獨(dú)立檢索,建立EndNote 20.0數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、提取資料并交叉核對(duì)結(jié)果。如意見(jiàn)不統(tǒng)一,則通過(guò)討論或與第3名研究者裁定。篩選時(shí)首先閱讀標(biāo)題及摘要,排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,剩余文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文確定是否納入。提取以下資料:①基本信息:題目、第一作者、發(fā)表年份等;②研究對(duì)象特征:年齡、性別、病程;③干預(yù)方式:針刺類(lèi)型、治療方法、辨證選穴、療程;④所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo):臨床總有效率、ESSPRI、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.4版提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②分配隱藏;③對(duì)參與者和實(shí)施者用盲法;④對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者用盲法;⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性發(fā)表;⑦其他偏倚。根據(jù)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),由2名研究者分別對(duì)以上7個(gè)評(píng)價(jià)條目做出評(píng)估并交叉核對(duì)結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.4軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行Meta分析。若資料類(lèi)型為二分類(lèi)變量,則采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative risk,RR);若資料為連續(xù)性變量,則采用均數(shù)差(Mean difference,MD);可信區(qū)間(Confidence interval,CI)均設(shè)為95%,當(dāng)P<0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若納入研究具有同質(zhì)性時(shí) (I2≤50%), 采用固定效應(yīng)模型;反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析,繪制漏斗圖以分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果檢索獲得文獻(xiàn)共計(jì)253篇;其中中文數(shù)據(jù)庫(kù)共196篇, 英文數(shù)據(jù)庫(kù)共54篇, 通過(guò)查閱www.controlled-trials.com網(wǎng)站獲得1篇,www.clinicaltrials.gov 網(wǎng)站獲得2篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到142篇。閱讀標(biāo)題、摘要與全文,最后納入10篇文獻(xiàn),全部為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 針刺治療干燥綜合征的文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況納入10篇文獻(xiàn)[10-19]共計(jì)725例患者,其中試驗(yàn)組364例,對(duì)照組361例。試驗(yàn)組干預(yù)措施包括普通針刺7篇,電針3篇;對(duì)照組干預(yù)措施包括西藥8篇,安慰針刺1篇,中成藥1篇。納入文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1。

表1 針刺治療干燥綜合征的納入文獻(xiàn)基本情況

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 針刺治療干燥綜合征的納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)圖

圖3 針刺治療干燥綜合征的納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析圖

隨機(jī)序列的產(chǎn)生:其中3篇[13,18,19]采用隨機(jī)數(shù)字表法,1篇[16]采用電腦隨機(jī)數(shù)字法均判定為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”;1篇[10]按就診順序編號(hào)隨機(jī)分組,判定為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”;其余僅提及為隨機(jī)字樣,評(píng)定為“不清楚”。分配隱藏:有1篇[16]研究采用分配隱藏,判定為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”,其余未提及判定為“不清楚”。盲法:其中1篇[16]對(duì)受試者和主要研究者實(shí)施盲法,判定為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”,其余研究均未提及盲法,判定為“不清楚”。結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性:其中2篇[15,16]存在脫落患者,判定為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”,其余未報(bào)告脫落情況,判定為“不清楚”。選擇性發(fā)表:所有研究均未提及研究方案,因此無(wú)法判斷是否為選擇性報(bào)告研究結(jié)果,均判定為“不清楚”。其他偏倚:可定義為研究對(duì)象的一般資料基線是否具有可比性。其中2篇[11,17]未提及基線可比性,判定為“不清楚”,其余均提及基線可比,均判定為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率10項(xiàng)研究均報(bào)道了臨床總有效率,研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.05,I2=46%),異質(zhì)性檢驗(yàn)I2<50%,故采用固定效應(yīng)模型;結(jié)果顯示,試驗(yàn)組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.54,95%CI(1.37,1.73),P<0.05]。見(jiàn)圖4。

圖4 針刺治療干燥綜合征臨床總有效率的Meta分析

根據(jù)不同的干預(yù)措施,對(duì)10項(xiàng)研究進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,有7項(xiàng)研究為針刺治療干燥綜合征,臨床總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.40,95%CI(1.22,1.61),P<0. 05];有3項(xiàng)研究為電針治療干燥綜合征,臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.94,95%CI(1.55,2.42),P<0.05]。見(jiàn)圖4。

2.4.2 ESSPRI2項(xiàng)研究[18,19]報(bào)道了干燥綜合征患者報(bào)道指數(shù),研究間存在異質(zhì)性(P=0.15,I2=52%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,針刺治療前后ESSPRI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.85,95%CI(-1.72,0.02),P=0.06],由于納入文獻(xiàn)少,樣本量偏小,故在改善ESSPRI方面尚不能認(rèn)為針刺對(duì)比常規(guī)治療有更好的臨床優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)圖5。

圖5 針刺治療干燥綜合征ESSPRI的Meta分析

2.4.3 唾液流率5項(xiàng)研究[12,13,15,18,19]報(bào)道了唾液流率,研究間存在異質(zhì)性(P<0.00001,I2=99%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,在改善唾液流率方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.90,95%CI(0.83,2.98),P<0.05]。見(jiàn)圖6。

圖6 針刺治療干燥綜合征唾液流率的Meta分析

2.4.4 Schirmer試驗(yàn)4篇研究[12,13,18,19]報(bào)告了Schirmer試驗(yàn),研究間異質(zhì)性較大(P<0.00001,I2=90%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.18,95%CI(0.97,3.39),P<0.05]。見(jiàn)圖7。

圖7 針刺治療干燥綜合征Schirmer試驗(yàn)的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)為探究納入研究的發(fā)表偏倚情況,選取臨床總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。見(jiàn)圖8。如圖所見(jiàn),漏斗圖兩側(cè)分布欠對(duì)稱(chēng),提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖8 針刺治療干燥綜合征的納入研究發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

干燥綜合征多表現(xiàn)為口干眼干等癥狀,還可引起不良情緒,出現(xiàn)焦慮抑郁等心理不適[20]。目前西醫(yī)治療以減輕癥狀、預(yù)防并發(fā)癥為主,多采用局部緩解癥狀及全身系統(tǒng)治療相結(jié)合的手段,但其不良作用較大,療效欠佳[21]。針刺作為非藥物療法,臨床應(yīng)用范圍廣,適宜病證多,可有效預(yù)防和治療疾病[22]。

本研究納入10篇文獻(xiàn),對(duì)針刺治療干燥綜合征的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示,相對(duì)常規(guī)治療,無(wú)論使用普通針刺或是電針,均可改善干燥綜合征患者的臨床總有效率,提高唾液流率、Schirmer試驗(yàn),在改善ESSRPI水平方面尚無(wú)結(jié)果證明比常規(guī)治療手段效果好。本研究不足在于缺少疾病活動(dòng)指標(biāo),如干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(ESSDAI),不能提供針刺治療干燥綜合征在該指標(biāo)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。有學(xué)者建議在進(jìn)行療效評(píng)價(jià)方面參考數(shù)字化模擬評(píng)分、干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)、唾液腺超聲、醫(yī)院焦慮-抑郁等指標(biāo),使得研究更加全面、客觀[23]。

本研究納入的文獻(xiàn)存在以下不足:部分研究?jī)H提及隨機(jī)字樣,僅1篇[16]提出隨機(jī)分配的隱藏。由于針刺治療的特殊性,導(dǎo)致盲法難以實(shí)施,但仍有1篇[16]研究設(shè)置了國(guó)際公認(rèn)的安慰針對(duì)照組,對(duì)受試者和主要研究者實(shí)施盲法,使結(jié)果更可靠。有2篇[15,16]研究描述了脫落情況并說(shuō)明原因,潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)對(duì)檢驗(yàn)效能產(chǎn)生影響。由于試驗(yàn)組的針刺手段、辨證取穴的不同、對(duì)照組常規(guī)藥物種類(lèi)的不同,造成了部分指標(biāo)間的異質(zhì)性。

綜上不足,提示今后探討針刺治療干燥綜合征的療效研究要注意設(shè)計(jì)的科學(xué)性,設(shè)立全面的結(jié)局指標(biāo),使用國(guó)際公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、癥狀改善指標(biāo)、炎癥指標(biāo)等,還要關(guān)注患者的焦慮抑郁狀況及受累系統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)。本研究初步探討了針刺治療干燥綜合征的臨床療效,針刺可調(diào)節(jié)干燥綜合征患者唾液流率,改善患者臨床癥狀,提高生活質(zhì)量。但本研究納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少,結(jié)果可能存在一定的局限性,今后仍需要高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。