馬 翔 王雪玭 王 霖 張慧婷 姜可園 梁綿杰 謝莉瑩 劉 偉△

肺癌是中國發(fā)病率和病死率增長最快,對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。中國每年惡性腫瘤新發(fā)病例約430萬例,死亡病例約300萬例,分別約占全球數(shù)據(jù)23.7%和30%,發(fā)病率和病死率均高于全球平均水平[1]。出現(xiàn)這個(gè)現(xiàn)象的一個(gè)重要原因就是人口老齡化,中國是目前世界上老齡化進(jìn)程較快、老年人口數(shù)量最多的國家[2]。中國2015年分地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病和死亡數(shù)據(jù)顯示,惡性腫瘤的發(fā)病率從40歲以后均呈指數(shù)增長,其中肺癌的發(fā)病率和病死率最高[3]。隨著人口老齡化加劇,惡性腫瘤逐漸變成人類衛(wèi)生健康的一個(gè)重要負(fù)擔(dān)。因此腫瘤既是早期難以發(fā)現(xiàn)的慢性病,也是老年病。

久患肺癌的患者臨床常表現(xiàn)為畏寒、神疲乏力、四肢不溫、納差、舌淡暗或有齒痕、脈沉細(xì)無力等陽氣虛的證候。肺癌患者大多有本虛的基礎(chǔ),不耐攻伐,手術(shù)、放化療等治療手段會進(jìn)一步損傷人體正氣,破壞免疫功能,造成內(nèi)環(huán)境紊亂,因此,采用益氣溫陽的方法平衡陰陽,整體調(diào)節(jié)為治療關(guān)鍵。目前已經(jīng)有應(yīng)用益氣溫陽法治療肺癌的臨床研究,但尚無對這些臨床研究的研究質(zhì)量和結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),難以評價(jià)肺癌患者是否能從益氣溫陽法中獲益。因此本研究將基于循證醫(yī)學(xué)的研究方法,旨在通過檢索文獻(xiàn),對國內(nèi)有關(guān)益氣溫陽法結(jié)合西醫(yī)常規(guī)方案治療中晚期肺癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行臨床療效評價(jià),以期為益氣溫陽法治療中晚期肺癌提供循證證據(jù)和可靠參考。

1 研究方法

檢索已發(fā)表的使用益氣溫陽法治療肺癌的RCT,按照文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù),使用RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析。

1.1 研究對象經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的原發(fā)性支氣管肺癌患者,腫瘤分期為國際抗癌聯(lián)盟肺癌TNM分期Ⅲ(中晚)～Ⅳ(晚)期,余不作限制。

1.2 干預(yù)措施治療組的干預(yù)措施為中醫(yī)辨證論治指導(dǎo)下采用益氣溫陽法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療方案治療,益氣溫陽法為口服益氣溫陽類中藥湯劑,益氣溫陽類方藥依據(jù)《中華人民共和國藥典》及文獻(xiàn)報(bào)告的治則治法或方解功效為依據(jù)選取。對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療方案,包括常規(guī)放療、化療。

1.3 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)包括:①臨床療效評價(jià):采用世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實(shí)體瘤治療評判標(biāo)準(zhǔn)判定,包括完全緩解(Complete relief,CR)、部分緩解(Partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)或無變化(NC)、疾病進(jìn)展(Progressive disease,PD),計(jì)算實(shí)體瘤有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%,實(shí)體瘤穩(wěn)定率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%;②生存質(zhì)量:采用 Karnofsky功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)(KPS評分)評價(jià),評分增加≥10分者為提高,減少≥10分者為降低,增加或減少不及10分者為穩(wěn)定,其中有效率=(提高+穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%;次要結(jié)局指標(biāo):包括放、化療所致的骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT;②文獻(xiàn)缺失重要內(nèi)容;③干預(yù)措施包含常規(guī)治療;④無法獲取全文的文獻(xiàn);⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.5 檢索策略檢索常用電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間為從建庫至2020年12月。中文數(shù)據(jù)庫包含CNKI、Wanfang、VIP、CBM,英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫,并手動檢索納入文獻(xiàn)中的疑似文獻(xiàn)。中文檢索詞為“益氣”“溫陽(自由詞)”“肺癌(主題詞)”,并進(jìn)行同義詞擴(kuò)展。英文檢索詞為“replenishing qi”“warming yang(自由詞)”“l(fā)ung cancer(主題詞)”,并進(jìn)行同義詞擴(kuò)展。

1.6 文獻(xiàn)篩選及資料提取文獻(xiàn)篩選、資料提取均由2名研究者根據(jù)Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價(jià)手冊獨(dú)立進(jìn)行的,存在爭議時(shí)與第3位獨(dú)立研究者討論決定。將由檢索得到的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入EndNote X 9.3.3軟件,剔除重復(fù)文獻(xiàn)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量不理想的文獻(xiàn)。建立Excel 2016表格進(jìn)行資料提取:①文獻(xiàn)的基本信息;②研究對象基本信息;③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素;④結(jié)局指標(biāo)的具體數(shù)據(jù)。

1.7 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估方法文獻(xiàn)篩選、資料提取由2名接受過培訓(xùn)的研究者獨(dú)立進(jìn)行,存在爭議時(shí)與第3位研究者討論決定。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的Risk of Bias(ROB)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具。該評估方式主要從:①隨機(jī)序列產(chǎn)生方法;②是否進(jìn)行分配方案隱藏;③是否對研究對象、治療方案實(shí)施者實(shí)施盲法;④對結(jié)果測量者是否有盲法考慮;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整;⑥是否選擇性報(bào)告了研究結(jié)果;⑦是否存在其他偏倚。以上7個(gè)方面進(jìn)行評估。質(zhì)量評價(jià)分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)以及報(bào)告信息不足等的不明確偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.4.1進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料統(tǒng)一采用相對危險(xiǎn)度(RR) 表示;計(jì)量資料選用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量;結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(CI) 進(jìn)行描述。

研究結(jié)果通過I2來判斷研究間的異質(zhì)性大小(0表示未觀察到異質(zhì)性),當(dāng)I2≤50%且P≥0.1,認(rèn)為文獻(xiàn)間無顯著異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析;當(dāng)I2>50%且P<0.1,認(rèn)為文獻(xiàn)間有顯著異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)有明顯的臨床異質(zhì)性時(shí),采用亞組分析或敏感性分析處理,無法消除異質(zhì)性時(shí),只進(jìn)行描述性分析。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果根據(jù)檢索策略檢索,共檢索到文獻(xiàn)1792項(xiàng),剔除相同文獻(xiàn)664項(xiàng),閱讀文章標(biāo)題和摘要后排除文獻(xiàn)1114項(xiàng),閱讀全文后排除文獻(xiàn)7項(xiàng),最終確定有7項(xiàng)文獻(xiàn)納入本篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征納入的7篇文獻(xiàn)中所有患者均為確診的原發(fā)性支氣管肺癌。其中6項(xiàng)研究[5-9,10]報(bào)道了實(shí)體瘤療效,2項(xiàng)研究[6,8]報(bào)道了KPS評分療效,2項(xiàng)研究[7,10]報(bào)道了KPS評分,5項(xiàng)研究[7-11]報(bào)道了化療期間的骨髓抑制情況,4項(xiàng)研究[7-9]報(bào)道了治療后出現(xiàn)的胃腸道不良反應(yīng)。見表1。所有研究均在正文中明確所使用的方劑以溫陽、益氣為基本治法。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估按照 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估表對所納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。所納入的7項(xiàng)研究均為RCT,納入文獻(xiàn)的ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

2.4 結(jié)局指標(biāo)分析

2.4.1 臨床療效所納入的7項(xiàng)研究在結(jié)局指標(biāo)中6項(xiàng)報(bào)告了實(shí)體瘤總有效率,共計(jì)399例患者,其中治療組210例,對照組189例。在臨床總有效率分析中,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0,文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示[RR=1.18,95%CI(0.97,1.44),P=0.10],差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明單純化療與聯(lián)合運(yùn)用益氣溫陽法在臨床有效率上無明顯區(qū)別。見圖2。

圖2 臨床治療效果的Meta分析

在實(shí)體瘤臨床穩(wěn)定率分析中,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0,文獻(xiàn)間無顯著異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示[RR=1.12,95%CI(1.02,1.23),P=0.01],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與單純化療相比,聯(lián)合應(yīng)用益氣溫陽法可提高臨床穩(wěn)定效果。見圖3。

圖3 臨床穩(wěn)定效果的Meta分析

2.4.2 生存質(zhì)量2項(xiàng)研究報(bào)告了生活質(zhì)量變化情況,共計(jì)95例患者,其中治療組48例,對照組47例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0,文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示[RR=1.50,95%CI(1.17,1.94),P=0.002],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明與單純化療相比,聯(lián)合應(yīng)用益氣溫陽類中藥可改善肺癌患者的生活質(zhì)量。見圖4。

圖4 KPS評分改變的Meta分析

2項(xiàng)研究報(bào)告了KPS評分,共計(jì)110患者,其中治療組55例,對照組55例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0,文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示[MD=4.61,95%CI(2.47,6.75),P<0.0001],與單純化療相比,聯(lián)合應(yīng)用益氣溫陽法可提高患者的KPS評分,提高患者生存質(zhì)量。見圖5。

圖5 骨髓抑制發(fā)生情況的Meta分析

圖5 KPS分?jǐn)?shù)的Meta分析

2.4.3 骨髓抑制5項(xiàng)研究報(bào)告化療后的骨髓抑制情況,共計(jì)328例患者,其中治療組164例,對照組164例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=69%,文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性。遂用隨機(jī)效應(yīng)模型考察結(jié)果的穩(wěn)定性,結(jié)果顯示[RR=0.53,95%CI(0.33,0.83),P=0.006],穩(wěn)定性較好。見圖5。說明與單純化療相比,聯(lián)合應(yīng)用益氣溫陽法可減少化療所致的骨髓抑制。逐一將納入的研究剔除,剔除文獻(xiàn)“張瑤2017”后I2值從69 %下降到0有明顯的改變,表明穩(wěn)定性較差,可能是異質(zhì)性來源之一。見表2。

表2 文獻(xiàn)異質(zhì)性來源調(diào)查

2.4.4 胃腸道不良反應(yīng)4項(xiàng)研究報(bào)告化療后的胃腸道不良反應(yīng)(惡心、嘔吐等),共計(jì)278例患者,其中治療組139例,對照組139例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0,文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示[RR=0.60,95%CI(0.44,0.84),P=0.002],與單純化療相比,聯(lián)合應(yīng)用益氣溫陽法可減少化療所致的胃腸道不適癥狀。見圖6。

圖6 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況的Meta分析

3 討論

肺癌是發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤之一。由于肺癌發(fā)生機(jī)制尚未明確,給臨床診治帶來了巨大挑戰(zhàn)。近年來,科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展大力推進(jìn)了肺癌的診療工作,極大地提升了肺癌患者的生存率。然而不管是化療、靶向治療還是免疫治療,依然存在耐藥、靶點(diǎn)單一、受益人群比例較低、不良反應(yīng)明顯、費(fèi)用昂貴等問題。

溫陽益氣類中藥聯(lián)合西醫(yī)治療較單純西醫(yī)化療相比,在改善中晚期肺癌患者臨床瘤體穩(wěn)定率、生活質(zhì)量及對骨髓抑制的控制方面更有優(yōu)勢。對于患者出現(xiàn)的腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng),聯(lián)合應(yīng)用溫陽益氣類中藥可使上述胃腸道不適癥狀大幅度減輕,提高中晚期肺癌患者的生存質(zhì)量。臨床鼓勵(lì)應(yīng)用益氣溫陽類中藥聯(lián)合治療,從中醫(yī)病因上看,主要由于肺癌的發(fā)病患者體內(nèi)陽氣不足,免疫功能低下,御邪無力,加之常年癌毒在肺內(nèi)累積,故日久而成癥,應(yīng)以扶正為主,祛邪為輔;從整體觀角度來看腫瘤的形成,人體陽氣不足,機(jī)體陰陽失衡,給邪以侵襲人體的可乘之機(jī),助瘤毒叢生,所以腫瘤屬于整體虛、局部實(shí)的疾病,治療應(yīng)以益氣溫陽為主,佐以散結(jié)消瘤。

從微觀角度來看腫瘤的發(fā)生發(fā)展,腫瘤通過逃避凋亡、血管新生和免疫逃逸獲得生存和轉(zhuǎn)移。有研究表明,益氣溫陽類中藥及提取物、復(fù)方能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤的作用。李康樂等[12]人體外研究發(fā)現(xiàn),陽和湯能夠通過提高Bax表達(dá)以及降低Bcl-2,從而促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞的凋亡。人參能夠大補(bǔ)元?dú)?是補(bǔ)益類藥物的代表藥。人參皂苷RK1是人參中提取的一種物質(zhì)。Hu等[13]體外實(shí)驗(yàn)表明RK1人參皂苷可以上調(diào)肺腺癌細(xì)胞Bax、Caspase-3、8、9和PARP蛋白的表達(dá),下調(diào)Bcl-2的表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。益氣類藥物如黃芪具有益衛(wèi)固表、健脾補(bǔ)中的功效。黃芪多糖是從黃芪中提取濃縮純化的一種水溶性雜多糖,在抗病毒、抗腫瘤等疾病治療過程中能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。卜威振等[14]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),黃芪多糖能夠誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3細(xì)胞凋亡。溫陽藥如淫羊藿具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕的作用。淫羊藿苷是從淫羊藿中提取的一種黃酮苷類化合物。張蕾等[15]建立結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移小鼠模型,經(jīng)淫羊藿苷干預(yù)后,通過免疫組化SP法檢測腫瘤組織相關(guān)蛋白的表達(dá),發(fā)現(xiàn)P53和Bax蛋白顯著上調(diào),Bcl-2蛋白顯著下調(diào),提示淫羊藿苷抑制腫瘤生長與調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白有關(guān)。

益氣溫陽類中藥能夠通過抗血管新生途徑發(fā)揮抗腫瘤的作用。袁文佳[16]以荷S180肉瘤小鼠為模型,采用不同劑量陽和湯灌胃干預(yù)后發(fā)現(xiàn),陽和湯能夠顯著抑制腫瘤生長,并能通過降低VEGF以及HIF-1α的蛋白表達(dá)抑制血管生成。許成勇等[17]將黃芪-莪術(shù)配伍對Lewis荷瘤小鼠進(jìn)行干預(yù)后檢測肺癌瘤組織發(fā)現(xiàn),中藥組瘤組織的MVD、VEGF蛋白表達(dá)水平顯著降低,表明黃芪-莪術(shù)配伍應(yīng)用可降低腫瘤血管密度,抑制腫瘤生長。梁麗莉[18]建立肺癌裸鼠模型,觀察復(fù)方淫羊藿制劑的抑瘤作用發(fā)現(xiàn),該制劑抑瘤效果明顯,其抗腫瘤機(jī)制與下調(diào)VEGF表達(dá)有關(guān)。

機(jī)體正常的免疫機(jī)制能夠抵御癌變細(xì)胞,益氣溫陽類中藥在調(diào)節(jié)免疫功能方面的作用在大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)。呂心明等[19]以小鼠H22移植瘤為模型,發(fā)現(xiàn)黃芪多糖聯(lián)合放療能夠抑制腫瘤生長,提高小鼠的免疫功能,延長移植瘤小鼠生存期。張忠興等[20]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能通過增加小鼠脾臟指數(shù)、提高脾組織中FOXP3蛋白含量,增強(qiáng)小鼠的免疫功能。紀(jì)昕[21]研究表明淫羊藿苷可通過調(diào)節(jié)免疫器官以及免疫細(xì)胞,對生殖系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)疾病以及腫瘤疾病等發(fā)揮重要作用。潘曉明[22]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷可顯著刺激小鼠免疫細(xì)胞的增殖,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺傷力,上調(diào)TNF-α、IL-12等細(xì)胞因子的水平,增強(qiáng)免疫抑制小鼠的免疫功能。劉智勤等[23]通過建立S180荷瘤小鼠模型,發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉協(xié)同環(huán)磷酰胺增強(qiáng)抗腫瘤作用,并增強(qiáng)荷瘤小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖能力,增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性,同時(shí)還能對抗化療藥物所致骨髓抑制。張洪泉等[24]用肉蓯蓉多糖干預(yù)Lewis肺癌小鼠后發(fā)現(xiàn),肉蓯蓉多糖能顯著增加自然殺傷細(xì)胞和IL-2的活性,具有明顯的抑瘤作用。

中醫(yī)藥治療疾病著眼于治病求本原則,強(qiáng)調(diào)整體觀念和辨證論治[25]。在治療肺癌的過程中更注重患者的主觀感受,始終以癥狀為靶標(biāo)。雖然消瘤作用較弱,但通過整體調(diào)節(jié),穩(wěn)定瘤體,使得癌細(xì)胞處于長期靜止、休眠狀態(tài),以此緩解癥狀,增強(qiáng)體質(zhì),從而使機(jī)體的免疫功能與腫瘤的生物學(xué)特性保持平衡,最終提高患者生存質(zhì)量,延長生存期,達(dá)到長期帶瘤生存的目的[26,27]。因此倡導(dǎo)在治療肺癌過程中,中醫(yī)藥應(yīng)早期介入并且貫穿治療始終。