鄭 爽,蔣曉峰,余 進,李穎超,王淑榮

1.黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院

抑郁癥是指以顯著而持久的情緒低落、活動能力減退、思維與認知功能遲緩為臨床特征的一類情感性精神障礙[1]。據世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計,全球有超過3.5億人罹患抑郁癥,近10年來病人增速約為18%,全世界每年有5%的成年人患有抑郁癥,抑郁癥已成為全球常見疾病[2]。據2019全球疾病負擔研究(global burden of disease,GBD)顯示,由抑郁癥所致傷殘調整生命年(disability adjusted life year,DALYs)數量占全球全年齡段全性別DALYs的1.84%,占中國全年齡段全性別DALYs的1.97%[3]。我國精神衛(wèi)生調查(China mental health survey,CMHS)在2012—2015年對我國31個省市調查的數據顯示,我國成人抑郁障礙終生患病率為6.8%,女性為8.0%,男性為5.7%[4]。此外,患抑郁癥的自殺死亡率是普通人群的10倍以上[5]。抑郁癥發(fā)病率、傷殘率、死亡率較高,并呈持續(xù)上升階段,嚴重危害人們的身心健康,給社會及家庭帶來巨大的疾病負擔。失眠是抑郁癥的主要癥狀之一,60%～90%抑郁癥病人存在睡眠問題[6]。研究顯示,失眠和抑郁癥之間存在雙向病程關系[7]。因此,治療抑郁癥應兼顧治療失眠,這對預防和控制失眠所致抑郁癥的復發(fā)具有積極作用。耳穴療法作為傳統(tǒng)中醫(yī)療法,在促進睡眠方面療效是確切的,在治療抑郁癥的療效方面也在逐步明確,且該療法療效持久、操作簡便、經濟廉價、不良反應少。既往系統(tǒng)評價表明,耳穴療法聯合其他療法治療抑郁癥的總體有效率要優(yōu)于單純使用其他療法[8]。但其僅從治療抑郁癥的抑郁狀態(tài)角度出發(fā),未注意到抑郁癥與失眠之間存在雙向病程關系。本研究納入國內外耳穴療法治療抑郁癥伴失眠的隨機對照試驗(RCT),對耳穴療法治療抑郁癥伴失眠的有效性與安全性進行定量評價,并對其作用原理分析并匯總,以期為耳穴療法治療抑郁癥伴失眠提供更為全面而客觀的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1)研究類型:RCT。2)研究對象:抑郁癥伴失眠病人。符合《中國精神障礙分類與診斷標準第3版》(CCMD-3)[9]、《精神與行為障礙分類》(ICD-10)[10]、美國第4版及第5版《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》等對抑郁癥的描述[11-12];匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)得分≥7分[13];符合《中醫(yī)內科學》[14]及《中醫(yī)病證診療標準與方劑選用》[15]等對郁證的描述。研究對象年齡、性別、病情等均無統(tǒng)計學差異,基線一致性好,具有可比性。3)干預措施:對照組給予常規(guī)抗抑郁藥物和(或)助眠藥物,試驗組在對照組的基礎上給予耳穴壓豆。4)結局指標:漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)評分、抑郁自評量表(SDS)評分、PSQI評分、失眠嚴重指數(ISI)、入睡時間、睡眠時長、睡眠效率、HAMD減分率、睡眠改善有效率。

1.1.2 排除標準

1)耳穴療法合用其他療法(除常規(guī)抗抑郁治療);2)同一作者發(fā)表同向性文獻,擇優(yōu)選用;3)無相同結局指標及無關于睡眠的結局指標;4)納入病人合并有心、肝、腎、腦及血液系統(tǒng)等嚴重疾病者。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Database)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)。中文檢索詞為:“抑郁癥”“憂郁癥”“抑郁障礙”“郁證”“憂郁”“百合病”“燈籠病”“梅核氣”“耳穴”“耳針”“耳穴療法”“耳穴貼壓法”“耳穴按壓療法”“耳穴埋針”“耳穴壓丸療法”“失眠”“睡眠障礙”“不得眠”“不寐”“不寐癥”“不能眠”“目不眠”“隨機對照試驗”。英文檢索詞為:“sleep initiation and maintenance disorders”“disorders of initiating and maintaining sleep”“sleeplessness”“insomnia disorder”“insomnia disorders”“insomnia”“insomnias”“depressive disorder”“depressive disorders”“disorder, depressive”“syndrome, depressive”“syndromes, depressive”“melancholia”“melancholias”“acupuncture,ear”“acupunctures, ear”“ear acupunctures”“auricular acupuncture”“ear acupuncture”“acupuncture, auricular”“acupunctures, auricular”“auricular acupunctures”“randomized controlled trials”。檢索時限為建庫至2023年4月4日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻,采用NoteExpress導入所有檢索文獻并進行查重,刪除重復文獻,通過閱讀題目、摘要進行初篩,然后下載并閱讀全文篩選文獻。若有異議,研究者間可討論協(xié)商,亦可交由第3者裁定,直至達成共識。提取的資料主要包括題目、作者、發(fā)表時間、分組方法、樣本量、干預措施、療程、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

2名研究者分別采用Cochrane偏倚風險評估工具[16]對納入研究的偏倚風險進行評估,內容包括7個方面:隨機序列生成、分配隱藏、實施偏倚(對病人、試驗人員實施盲法)、測量偏倚(對結局評估者實施盲法)、隨訪偏倚(結果數據完整性)、報告偏倚(選擇性報告)、其他偏倚,每個方面采用低風險、不清楚、高風險3個等級進行評價。若有異議,研究者間可討論協(xié)商,亦可交由第3者裁定,直至達成共識。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4.1對納入研究的數據進行Meta分析。分析異質性檢驗結果,若I2≤50%且P≥0.1,表明各研究間異質性可接受,采用固定效應模型進行分析;若I2>50%且P<0.1,表明各研究間異質性較大,采用隨機效應模型進行分析。進行敏感性分析以尋找異質性來源并檢驗Meta分析結果的穩(wěn)定性。在Meta分析結果中,連續(xù)變量采用均方差(MD)進行描述,二分類變量采用相對危險度(RR)進行描述;各效應量均以95%置信區(qū)間(CI)表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義[17]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

計算機檢索各數據庫共獲得相關文獻419篇,經NoteExpress軟件查重后獲得文獻234篇,通過閱讀題目、摘要初篩獲得文獻23篇,閱讀全文復篩后最終納入Meta分析的RCT文獻12篇[18-29],文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入12篇文獻[18-29],均為RCT,其中,7篇為期刊論文,5篇碩士、博士畢業(yè)論文,均為中文文獻,涉及873例病人。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評價

根據Cochrane偏倚風險評估工具,9項研究[18-22,25-26,28-29]提及隨機方法,評價為低風險;2項研究[23,27]提及隨機,評價結果為不清楚;1項研究[24]提及入組順序隨機,評價為高風險。4項研究[20,22,26,28]提及分配隱藏方式,評價為低風險;1項[24]因采用入組順序隨機,評價為高風險;其余研究未描述,評價為不清楚。4項研究[20,23-24,29]提及實施偏倚控制,均為單盲,評價為不清楚,其余研究未描述,評價為高風險。6項研究[18,20,23-24,26,28]提及測量偏倚控制,評價為低風險;其余研究未描述,評價為不清楚。12項研究隨訪偏倚控制較好,評價為低風險。12項研究均無充分證據證明是否存在報告偏倚,評價為不清楚。12項研究均無充分證據表明是否存在其他偏倚來源,評價為不清楚。見圖2。

圖2 偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析結果(見表2)

表2 耳穴療法治療抑郁癥伴失眠有效性與安全性的Meta分析結果

2.5 安全性分析

本次納入的12項研究中,共有6項研究[18,20,22-24,28]進行了安全性評價。文獻[20]報道,試驗組1例出現便秘,1例出現食欲減退,2例出現乏力;對照組1例出現惡心,1例出現口干,1例出現頭暈,2例出現食欲減退,1例出現乏力,2例出現坐臥不安。其余5項研究均報道治療過程中未見明顯不良反應,基于以上研究,說明耳穴療法在治療抑郁癥伴失眠的過程中有良好的安全性。

2.6 敏感性分析

2.6.1 HAMD-24評分

對HAMD-24評分進行敏感性分析,逐一剔除文獻,異質性檢驗結果未發(fā)生明顯變化,仍采用隨機效應模型進行數據分析。結局未發(fā)生反轉,提示結局穩(wěn)定。

2.6.2 PSQI評分

對PSQI評分進行敏感性分析,逐一剔除納入研究,剔除蘇金哥等[25]的研究后異質性檢驗結果發(fā)生變化(I2=34%,P=0.16),采用固定效應模型進行分析?？紤]異質性來源可能與PSQI評分具有主觀性或藥物使用差異有關。結局未發(fā)生反轉[MD=-3.68,95%CI(-4.14,-3.23),P<0.000 01],提示結局穩(wěn)定。見圖3。

圖3 兩組PSQI評分比較的森林圖

2.6.3 入睡時間

對入睡時間進行敏感性分析,逐一剔除納入研究,剔除蘇金哥等[25]的研究后異質性檢驗結果發(fā)生變化(I2=0%,P=0.63),采用固定效應模型進行分析,考慮異質性來源與入睡時間計算方法或藥物使用差異有關。結局未發(fā)生反轉[MD=-32.59,95%CI(-36.23,-28.92),P<0.000 01],提示結果穩(wěn)定。

2.6.4 睡眠時長

對睡眠時長進行敏感性分析,逐一剔除納入研究,剔除蘇金哥等[25]的研究后異質性檢驗結果發(fā)生變化(I2=41%,P=0.17),采用固定效應模型進行分析,考慮異質性來源與睡眠時長計算方法或藥物使用差異有關。結局未發(fā)生反轉[MD=1.20,95%CI(1.04,1.37),P<0.000 01],提示結果穩(wěn)定。

3 討論

抑郁癥的發(fā)病機制十分復雜,經典的神經遞質學說仍然占據主要地位,但新的理論不斷被提出,諸如基因與環(huán)境的相互作用、神經內分泌、免疫炎癥、神經可塑性、腦結構變化、腦功能環(huán)路等[30]。在治療抑郁癥方面,目前臨床主要為抗抑郁藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、多巴胺選擇性抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑等[31],輔以心理治療和物理治療的系統(tǒng)性治療。現代醫(yī)學正蓬勃發(fā)展,理想狀態(tài)下抑郁癥病人經過系統(tǒng)性治療后治愈率可達70%～80%。然而事實是,國內僅有20%～30%的抑郁癥病人得到診斷和治療[32],而大部分就診病人僅選擇藥物治療,藥物治療起效慢、不良反應多、停藥易反復,上述原因導致我國抑郁癥治愈率處于較低水平。另外,即便抑郁癥治愈的病人仍有較大概率出現殘留癥狀,失眠是抑郁癥的主要殘留癥狀之一,這就導致了抑郁癥與失眠的惡性循環(huán)。

抑郁癥屬于中醫(yī)學的“郁病”“失眠”“善忘”“癲證”“百合病”“梅核氣”等范疇[1]。情志因素是抑郁癥的致病原因,而“臟氣弱”是抑郁癥發(fā)病的重要內在因素,初起時以實證或虛證多見,發(fā)病日久則多虛實夾雜之證。中藥治療為辨證施藥,如腎虛肝郁證予滋水清肝飲,肝郁脾虛證則用逍遙散合半夏厚樸湯加減;中醫(yī)適宜技術主要為針灸、艾灸、推拿、芳香療法、五音療法[33]。耳穴療法屬針灸范疇。耳穴療法操作時無針灸痛感,病人適應度高,較易接受,且耳穴療法可同時改善病人抑郁狀態(tài)和失眠狀態(tài)。隨著中西醫(yī)結合的不斷深入,耳穴療法也得到了創(chuàng)新性發(fā)展,我國中醫(yī)科學院創(chuàng)新研究團隊通過神經示蹤技術證實了迷走神經耳支存在直接向孤束核的投射纖維,原創(chuàng)性地提出了“耳穴-迷走神經聯系”理論,開展了經皮耳甲迷走神經刺激(taVNS)方法,為耳穴療法治療抑郁癥伴失眠提供了全新方案[34]。

本研究結果顯示,在降低HAMD-24評分、SDS評分、PSQI評分、ISI評分、入睡時間,提高睡眠時長、睡眠效率方面,耳穴療法較西藥有優(yōu)勢。在HAMD減分率、睡眠改善有效率方面,結果需謹慎對待。

耳穴療法可以改善抑郁癥伴失眠病人抑郁狀態(tài)與睡眠狀態(tài)。首先,從現代神經解剖學的發(fā)現角度解釋。耳穴療法治療抑郁癥伴失眠多選用“內臟代表區(qū)”諸穴,即“心”“肝”“腎”“神門”等穴位點[34],其分布與耳部迷走神經分布區(qū)-耳甲區(qū)重合[35],耳甲區(qū)是人體唯一有迷走神經分布的區(qū)域,耳甲迷走神經的傳入纖維可直接投射至孤束核,繼而通過藍斑、臂旁核、中縫大核等其他腦干結構直接或間接地投射至網狀結構、邊緣系統(tǒng)等與情緒調控與睡眠密切相關腦區(qū)[36],耳穴療法可通過上述通路刺激耳甲區(qū)諸穴以改善抑郁癥伴失眠的抑郁狀態(tài)與睡眠狀態(tài)。同時,還可通過榮培晶團隊所創(chuàng)“耳腦臟腑相關”理論構建解釋[37]。膀胱經循行聯絡耳和腦,正所謂“兩耳通腦”,以耳治腦;心主神明,耳穴心區(qū)統(tǒng)領五臟神(心神、肝魂、脾意、肺魄和腎志),取心區(qū)以調五臟神;腦為元神之府,五臟神與腦神相通,調五臟神以助腦神;神,其用在心,其體在腦,其應在五臟,把心、腦臟腑聯系成一個整體。耳穴療法通過刺激耳甲區(qū)的耳穴心,不僅可以直接調節(jié)心神,通過“兩耳通腦”調理腦與腦神,還可以配合或間接刺激耳甲區(qū)的五臟,調理五臟神,從而實現神腦并調和體用兼治之功。耳穴療法調心神、腦神、五臟神以改善抑郁癥伴失眠病人抑郁狀態(tài)和失眠狀態(tài)。

本研究存在的局限:1)納入研究中部分未描述具體隨機分配方法、分配隱藏、測量偏倚。2)耳穴療法實施雙盲較為困難,所有納入研究均未做到雙盲。3)納入研究的對照組藥物并未統(tǒng)一。4)大部分文獻未提及隨訪,較難判斷耳穴療法遠期療效。5)客觀評價指標(如多導睡眠監(jiān)測、腦電圖檢測)較少。6)納入研究質量參差不齊。

4 小結

本系統(tǒng)評價結果顯示,耳穴療法治療抑郁癥伴失眠是安全有效的,可以降低HAMD-24評分、PSQI評分和ISI評分、入睡時間,提高睡眠時長、睡眠效率,且無明顯不良反應,但受納入研究數量及質量的限制,本研究結論需要更多高質量研究證據的支持。