趙妍雯 宋亞麗,2

1山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院,山東濟(jì)南,250012;2山東大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心,山東濟(jì)南,250102

結(jié)節(jié)性癢疹(prurigo nodularis, PN)是一種慢性炎癥性皮膚病,臨床表現(xiàn)為疣狀結(jié)節(jié)性損害,主要分布于四肢,瘙癢明顯。因劇烈瘙癢而長(zhǎng)期反復(fù)抓撓,引起瘙癢-抓撓的惡性循環(huán),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本病病因尚未完全明確,可能與胃腸功能紊亂、內(nèi)分泌障礙、蚊蟲叮咬等因素有關(guān)。目前尚無(wú)確切有效的治療方法,治療目的旨在阻斷瘙癢-抓撓循環(huán),傳統(tǒng)治療藥物包括抗組胺藥、抗抑郁藥、免疫抑制劑以及糖皮質(zhì)激素等。近期我們接診1例結(jié)節(jié)性癢疹患者,曾應(yīng)用抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等多種治療方案,未取得滿意療效,烏帕替尼治療后,癥狀明顯好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料患者,女,26歲。因“四肢反復(fù)起丘疹、結(jié)節(jié)伴瘙癢2年余”于2022年2月來(lái)我科門診就診?；颊呒韧w健,家族史無(wú)特殊。皮膚科檢查:四肢散在豆粒大小皮色、褐色結(jié)節(jié),上有抓痕、結(jié)痂,周邊可見(jiàn)暗紅暈(圖1a、1c)。

圖1 烏帕替尼治療前后皮疹對(duì)比(1a、1c:治療前皮損;1b、1d:治療1個(gè)月后皮損)

實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)、IgE、肝功、生化、混合過(guò)敏原定性全套、結(jié)核桿菌T細(xì)胞檢測(cè)、肝炎六項(xiàng)等檢查均無(wú)明顯異常。

皮損組織病理示:角化亢進(jìn)、淺表結(jié)痂,表皮不規(guī)則增生,棘層增厚,真皮乳頭小血管、膠原增生,血管周圍少量單一核細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。

圖2 表皮不規(guī)則增生,棘層增厚,真皮乳頭小血管、膠原增生,血管周圍少量單一核細(xì)胞浸潤(rùn)(2a:HE,×40;2b:HE,×200)

免疫組化:以T細(xì)胞浸潤(rùn)為主,CD4(+),CD20(+,少量)(圖3)。

3a:CD4(+);3b:CD20(+,少量)

診斷:結(jié)節(jié)性癢疹。

治療:先后給予甲潑尼龍、環(huán)孢素、普瑞巴林、抗組胺藥、雷公藤等藥物治療10個(gè)月余,皮疹好轉(zhuǎn)、瘙癢減輕,但藥物逐漸減量后病情反復(fù)。經(jīng)患者知情同意,化驗(yàn)血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等無(wú)明顯異常,排除結(jié)核、肝炎等感染因素后,給予JAK抑制劑烏帕替尼15 mg口服,治療2個(gè)月后結(jié)節(jié)全部變平,留有褐色斑丘疹,周邊暗紅暈消退(圖1b、1d)。3個(gè)月后烏帕替尼減量服用。隨訪4個(gè)月,無(wú)新發(fā)皮疹,病情得以控制。

討論結(jié)節(jié)性癢疹定義為持續(xù)≥6周,有強(qiáng)烈瘙癢、反復(fù)抓撓史,后發(fā)展為瘙癢性、隆起、堅(jiān)硬的結(jié)節(jié)狀皮膚病。與其他慢性瘙癢性皮膚病(如特應(yīng)性皮炎和銀屑病)相比,結(jié)節(jié)性癢疹的標(biāo)志是嚴(yán)重、持續(xù)的瘙癢,這種瘙癢會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙、影響社會(huì)參與度、降低工作效率,從而導(dǎo)致生活質(zhì)量下降,甚至出現(xiàn)社會(huì)心理障礙［1］。

打破瘙癢-抓撓循環(huán)對(duì)于結(jié)節(jié)性癢疹的治療至關(guān)重要［2］。目前,結(jié)節(jié)性癢疹的局部治療主要包括糖皮質(zhì)激素、辣椒素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、卡泊三醇等,系統(tǒng)治療包括NBUVB、PUVA等光療,抗癲癇藥、μ-阿片受體拮抗劑、抗抑郁藥、沙利度胺、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物,尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的結(jié)節(jié)性癢疹針對(duì)性療法［3］。臨床很多患者即使應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療后,仍療效欠佳,病情多次反復(fù)。

如前所述,結(jié)節(jié)性癢疹傳統(tǒng)治療效果差的困境迫切需要尋找更有效的治療方案,新的治療方案選擇需要從結(jié)節(jié)性癢疹的發(fā)病機(jī)制入手。既往的研究表明,免疫反應(yīng)在結(jié)節(jié)性癢疹的發(fā)病中發(fā)揮重要作用,結(jié)節(jié)性癢疹皮損中多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn),真皮中IL-4、IL-5、IL-10 、IL-13等Th2細(xì)胞因子表達(dá)增加,血清IL-31水平及真皮中IL-31表達(dá)明顯升高,且PN的瘙癢程度與真皮中IL-31+細(xì)胞、IL-31受體A(IL-31RA)+細(xì)胞和制瘤素M受體(OSMR)+細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)［2,3］。

Janus激酶家族包括JAK1,JAK2,JAK3和TYK2,Oetjen等研究證明JAK1在瘙癢感覺(jué)神經(jīng)元中高度表達(dá),直接參與慢性瘙癢的發(fā)病［4］。STAT是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子,主要包括STAT1、2、3、4、5、6等6個(gè)亞型,Fukushi等研究發(fā)現(xiàn)PN皮損中表皮KC細(xì)胞核表達(dá)磷酸化STAT(pSTAT)6和pSTAT3［5］。IL-4、IL-13與受體結(jié)合可激活JAK1/3,介導(dǎo)激活STAT6信號(hào)通路,上調(diào)IL-31的表達(dá);IL-31結(jié)合并激活由IL-31RA和OSMRβ組成的異二聚體受體,可進(jìn)一步激活JAK1/JAK2和STAT3信號(hào)通路,誘發(fā)瘙癢［6］。上述研究結(jié)果提示IL-31在PN的瘙癢機(jī)制中發(fā)揮核心作用,針對(duì)JAK-STAT通路的治療可能通過(guò)干預(yù)IL-31表達(dá)對(duì)PN患者有效。

烏帕替尼是新型選擇性JAK1抑制劑,FDA批準(zhǔn)其用于銀屑病關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎的治療,亦有烏帕替尼成功治療斑禿、大皰性類天皰瘡、掌跖膿皰病、苔蘚狀淀粉樣變等炎癥性皮膚病的報(bào)道。目前尚無(wú)烏帕替尼治療結(jié)節(jié)性癢疹的相關(guān)報(bào)道。

本例患者病史長(zhǎng)達(dá)2年,皮損位于四肢,以丘疹、結(jié)節(jié)為主,瘙癢癥狀嚴(yán)重。前期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑環(huán)孢素、雷公藤、普瑞巴林等治療,療效欠佳,病情反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,診斷為頑固性結(jié)節(jié)性癢疹。接受JAK抑制劑烏帕替尼治療后,患者的瘙癢在1天后完全緩解,原皮損逐漸消退,3個(gè)月后烏帕替尼減量,未再出現(xiàn)新發(fā)皮損。之后陸續(xù)接診3例結(jié)節(jié)性癢疹患者,烏帕替尼治療后病情均得以控制,并且順利減量。

真實(shí)世界的臨床病例提示,對(duì)于常規(guī)治療效果欠佳的結(jié)節(jié)性癢疹患者,烏帕替尼可成為有效治療選擇藥物之一。由于臨床病例數(shù)量有限,隨訪時(shí)間較短,烏帕替尼治療結(jié)節(jié)性癢疹的長(zhǎng)期療效和安全性有待進(jìn)一步觀察。