范尊卿 王學慶 王海霞 劉永霞 劉國艷

1濰坊醫(yī)學院,山東濰坊,261000;2山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

臨床資料患者,女,18歲。因四肢發(fā)生網(wǎng)狀暗紫紅斑伴持續(xù)性加重4年,面部散在水腫性暗紅斑1周就診。患者于4年前無明顯誘因始于下肢發(fā)生暗紅斑,逐漸增多,波及上肢及軀干部,融合呈網(wǎng)狀,訴遇冷加重,顏色呈紫紅色,遇熱可自行緩解,但不消失。2年前因雙膝關(guān)節(jié)疼痛于院外行右膝關(guān)節(jié)磁共振:圖像顯示右膝關(guān)節(jié)內(nèi)外半月板大小及形態(tài)正常,未見異常信號;前后十字韌帶、側(cè)副韌帶、髕韌帶形態(tài)均正常,未見異常信號;關(guān)節(jié)成分骨完整,無骨折或骨質(zhì)破壞征象;關(guān)節(jié)軟骨信號可,厚薄均勻;關(guān)節(jié)間隙不狹窄,關(guān)節(jié)腔僅有輕微液體信號;沒有觀察到關(guān)節(jié)周圍軟組織的腫脹或腫塊,給予“藤黃健骨片”口服1個月,效果欠佳。1周前面部發(fā)生水腫性紅斑、斑丘疹,伴十指關(guān)節(jié)腫脹不適,晨起為重。自發(fā)病以來脫發(fā)嚴重,無發(fā)熱,伴乏力,偶有雙膝關(guān)節(jié)疼痛,遇冷、勞累時加重。既往有雙膝關(guān)節(jié)積液史,否認食物、藥物過敏史、特應(yīng)性皮炎史。家族中無結(jié)締組織和自身免疫性疾病史。

體格檢查:發(fā)育正常,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音;心音有力、律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音;腹部平軟,無壓痛及反跳痛,肝、脾肋下未觸及。皮膚科情況:無口腔潰瘍。雙下肢可見對稱性、暗紫紅斑,融合成片,邊界欠清,壓之褪色,上肢軀干部暗紅斑片呈網(wǎng)狀,面頰部、鼻背部及下頜部散在水腫性暗紅斑,無明顯甲周紅斑(圖1)。膝關(guān)節(jié)軟組織輕微腫脹,有壓痛。

實驗室檢查:抗核抗體陽性(1∶10000核顆粒型)、抗核糖體蛋白(RNP)抗體/抗Smith(Sm)抗體陽性(+++)、天然抗原SS-A抗原(60kDa)陽性(+)、核小體陽性(++)、組蛋白陽性(++)、核糖體P蛋白陽性(+++)、線粒體M2陽性(+++)、抗dS-DNA 1∶100弱陽性?？沽字贵w譜檢查:抗β2糖蛋白1-IgM型陽性(+)、抗β2糖蛋白1-IgG型陽性(+)、抗β2糖蛋白1-IgA型陰性(-),抗心磷脂抗體IgG型陽性(+)、抗心磷脂抗體IgM型陽性(+)、抗心磷脂抗體IgA型陰性(-)。補體C4 0.085 g/L、C反應(yīng)蛋白27.7 mg/L、血沉24.00 mm/h、PLT 76.00×109/L、免疫球蛋A 0.23 g/L、免疫球蛋IgE 140 ku/L、巨細胞病毒抗體IgG定量[CMV-IgG]120.00 U/mL。WBC、RBC、肌酶、尿常規(guī)、類風濕因子、感染性抗體、HSV抗體(1型2型)、EB病毒DNA、巨細胞病毒抗體IgM定量、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體未見異常。顱腦磁共振檢查序列T1WI、T2WI、FLAIR、DWI圖像所見左側(cè)側(cè)腦室后角旁見斑片樣T1像低信號、T2像高信號灶,邊緣清楚,無明顯占位效應(yīng),FLAIR像呈高信號,余腦灰白質(zhì)顯示清晰,未見明顯異常信號,腦室系統(tǒng)不擴大,中線結(jié)構(gòu)居中,腦溝、腦裂及腦池無異常,考慮左側(cè)側(cè)腦室后角旁脫髓鞘。心臟彩超顯示心內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流未見明顯異常,胸部CT掃描未見明顯異常。

下肢皮疹組織病理示:表皮大致正常,真皮淺層血管擴張,管周可見少量淋巴細胞浸潤,無血栓形成。DIF示:表皮基底膜IgM帶狀陽性沉積(圖2)。結(jié)合臨床表現(xiàn)符合網(wǎng)狀青斑的病理改變。

圖2 2a:表皮正常,真皮淺層血管周圍少量單一核細胞浸潤,未見血栓形成(HE,×40);2b:表皮基底膜IgM帶狀沉積(DIF, ×40)

面部皮損組織病理示:表皮基底膜帶增厚,基底細胞灶性空泡變,真皮淺層水腫,可見噬色素細胞,血管周圍中等量淋巴、組織細胞浸潤,真皮附屬器周圍質(zhì)密的淋巴細胞灶狀浸潤,散在單個漿細胞浸潤。DIF示:表皮基底膜IgM帶狀沉積、C3顆粒狀弱陽性沉積(圖3)。

圖3 3a:基底細胞灶性空泡變,真皮淺層血管周圍團塊狀淋巴、組織細胞浸潤(HE,×40);3b:表皮基底膜IgM帶狀沉積(DIF,×40);3c:表皮基底膜帶C3顆粒狀弱陽性沉積(DIF,×40)

診斷:系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

治療:醋酸潑尼松(20 mg,每日1次)、硫酸羥氯喹(0.2 g,每日2次)治療三個月后面部皮損消退,四肢、軀干皮損明顯減輕,膝關(guān)節(jié)無疼痛,手指關(guān)節(jié)無腫脹不適,無新發(fā)皮損。復(fù)查抗核糖體蛋白(RNP)抗體/抗Smith(Sm)抗體陽性(++)。血小板、血沉等均恢復(fù)正常,目前仍定期隨訪中。

討論網(wǎng)狀青斑(livedo reticularis, LR)是一種描述性診斷,其特點表現(xiàn)為呈網(wǎng)狀或樹枝狀分布的青紫色斑片,網(wǎng)紋間皮膚正常或蒼白,可以是連續(xù)或片狀分布,好發(fā)于下肢,偶見軀干和上肢。組織病理表現(xiàn)為真皮下中小動脈和/或小動脈管腔的部分或完全閉塞,血管周圍沒有炎癥浸潤［1］。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為生理性LR、先天性LR、伴有系統(tǒng)損害的特發(fā)性LR和繼發(fā)性LR等。生理性LR常見于正常人和兒童,下肢多見,遇冷發(fā)作,復(fù)溫可改善,常伴有凍瘡、肢端青紫癥等;先天性LR又稱為先天性毛細血管擴張性大理石皮膚,出生后發(fā)生,表現(xiàn)為局限性、單側(cè)、節(jié)段性分布的大理石樣皮膚,大多數(shù)兒童期自行消退［2］。伴有系統(tǒng)損害的LR臨床少見,皮疹廣泛而嚴重,伴有腦血管、冠狀動脈和腎動脈病變,病情逐漸惡化可發(fā)生血管血栓性并發(fā)癥。繼發(fā)性LR病因復(fù)雜,常見系統(tǒng)疾病、藥物、病毒感染等,皮疹泛發(fā),且不對稱,是最需要臨床關(guān)注的類型［3,4］。本例患者的皮損表現(xiàn)為網(wǎng)狀紫紅色斑片,始于下肢,逐漸增多,波及上肢及軀干部;皮疹泛發(fā),呈現(xiàn)逐漸加重的過程,組織病理雖未見血栓形成,但真皮內(nèi)血管周圍有炎癥細胞浸潤和表皮基底膜帶IgM帶狀沉積,提醒我們需要進一步檢查,確定該患者是否合并結(jié)締組織病。

該患者有脫發(fā)、顴頰部紅斑、關(guān)節(jié)炎、ANA陽性(1∶10000核顆粒型)、免疫學異常(抗Smith抗體陽性、抗心磷脂抗體陽性、抗β2糖蛋白抗體陽性、抗dS_DNA弱陽性)、血液學異常(血小板下降、補體C4降低)等表現(xiàn),按照2019年EULAR發(fā)布系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)診斷的分類標準,該患者評分>10;根據(jù)1997年ACR修訂的SLE分類標準［5］,符合4項以上,結(jié)合皮疹后發(fā)、發(fā)病前無用藥史、無病毒感染、無多器官血栓栓塞癥狀,SLE診斷明確,網(wǎng)狀青斑為其主要皮損表現(xiàn)。另外該病還需要與青斑樣血管病、冷球蛋白血癥性血管炎及抗磷脂抗體綜合征伴發(fā)的網(wǎng)狀青斑相鑒別。青斑樣血管病臨床表現(xiàn)除了可有網(wǎng)狀青斑外,紫癜、潰瘍、白色萎縮性瘢痕是主要皮損特點,常發(fā)生于下肢、足踝部,組織病理表現(xiàn)為血栓形成,血管壁透明變性,管圍淋巴細胞浸潤等［6］。冷球蛋白血癥性血管炎為冷球蛋白聚集物或免疫復(fù)合物在中小血管中的沉淀。除了皮膚可表現(xiàn)為網(wǎng)狀青斑、紫癜樣皮疹、皮膚潰瘍或壞死等,還伴有周圍神經(jīng)、肌肉及關(guān)節(jié)、腎臟、心臟或者肺臟等多系統(tǒng)受累。結(jié)合免疫學特征(冷球蛋白的檢測、血清補體的探測和類風濕因子活性的測量)即可診斷［7］。

抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)是一種自身免疫性疾病,診斷依據(jù)包括至少一項抗心磷脂抗體陽性,以及血栓形成和病理妊娠至少一項陽性［8］。研究顯示網(wǎng)狀青斑是APS動脈和靜脈血栓形成、病理妊娠發(fā)病率高和加速動脈粥樣硬化的獨立標記物［3,9］。LR是其常見的皮膚表現(xiàn)。APS可作為一種獨立的疾病,稱為原發(fā)性APS,也可以繼發(fā)于SLE等自身免疫性疾病［10］。有研究顯示,繼發(fā)于SLE的APS中,LR的發(fā)病率為9%～50%,伴有LR的SLE患者抗心磷脂抗體陽性率較不伴者高3～4倍［1］。而在SLE中,抗心磷脂抗體IgM型與血栓形成風險無關(guān),而IgA亞型與血栓形成有關(guān),是SLE最常見的亞型之一［11］。該患者抗β2糖蛋白1-IgM/IgG型均陽性、IgA型陰性;抗心磷脂抗體IgM/IgG型均陽性、IgA型陰性,目前尚無系統(tǒng)血栓形成及病理妊娠,可與其鑒別,仍需臨床隨訪。

SLE的皮膚表現(xiàn)復(fù)雜多樣,可表現(xiàn)為面部蝶形紅斑、環(huán)形紅斑、盤狀損害、甲周紅斑、黏膜潰瘍、皮膚血管炎(網(wǎng)狀青斑、紫癜、皮膚壞死、淺表潰瘍)等皮疹形態(tài),有研究顯示約19%～28%的SLE患者伴有皮膚血管炎,約20%SLE患者是以血管炎為首發(fā)癥狀,其中皮膚血管炎中網(wǎng)狀青斑表現(xiàn)占5%,臨床誤診常見［12,13］。SLE患者發(fā)生皮膚血管炎時,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害呈正相關(guān),同時研究顯示此類患者常伴有抗核糖體P蛋白抗體陽性［13］。另有研究結(jié)果提示SLE中血管炎較不伴血管炎患者發(fā)病早,病程長,其中抗Ro抗體、冷球蛋白和抗心磷脂抗體陽性與SLE皮膚血管炎的高患病率有關(guān)［12］。本例患者首發(fā)網(wǎng)狀青斑,持續(xù)4年未能確診,緩慢進展,血清核糖體P蛋白陽性、2項抗心磷脂抗體IgM/IgG陽性,結(jié)合既往研究結(jié)果,該患者即使目前無顱腦部癥狀,仍要警惕以后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的可能性。