孫 琳 董正邦 王 飛

南京東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院皮膚科,江蘇南京,210009

臨床資料患者,女,61歲。2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身紅斑、丘疹伴瘙癢,患者于外院診斷為“濕疹”,予甲潑尼龍12～20 mg及雷公藤控制皮疹,肌注得寶松控制瘙癢,癥狀好轉(zhuǎn)后停用糖皮質(zhì)激素?；颊弑憩F(xiàn)出頸部、軀干、四肢大片紅斑,散在糜爛及結(jié)痂,雙側(cè)大腿內(nèi)側(cè)及腋窩散在水皰(圖1)。診斷為大皰性類(lèi)天皰瘡,予甲潑尼龍40～60 mg/d聯(lián)合甲氨蝶呤治療,患者紅斑消退,水皰干涸結(jié)痂,隨訪2年內(nèi)糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停藥,患者復(fù)發(fā)紅斑、丘疹伴劇烈瘙癢。患者既往有高血壓10余年,骨質(zhì)疏松2年,下肢血栓形成、肺栓塞2年,2年前行青光眼手術(shù),否認(rèn)其他慢性病史,否認(rèn)家族遺傳性疾病史。

圖1 軀干及下肢紅斑,散在糜爛及結(jié)痂,雙側(cè)大腿內(nèi)側(cè)及腋窩散發(fā)性水皰

實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.33×109/L,嗜酸性粒細(xì)胞比率:7.2%;嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù):0.67×109/L;總IgE測(cè)定:72.5 IU/mL;纖溶功能:D-二聚體:1532 μg/L;體液免疫特定蛋白檢測(cè):免疫球蛋白G 5.86 g/L,免疫球蛋白M 0.331 g/L,補(bǔ)體C4 0.458 g/L;外周血淋巴細(xì)胞亞群:CD19+B細(xì)胞百分比7.09%,CD19+B細(xì)胞計(jì)數(shù)93.42個(gè)/μL,降鈣素原、女性腫瘤標(biāo)志物、ESR、病毒八項(xiàng)、超敏C反應(yīng)蛋白、T-SPOT未見(jiàn)明顯異常。心電圖檢查:1.竇性心律;2.ST-T段異常。雙側(cè)髂靜脈、下肢靜脈未見(jiàn)血栓形成。組織病理示:表皮下水皰,中等量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2a、2b)。直接免疫熒光IgG、IgM、IgA和C3陰性,間接免疫熒光示皮膚基底膜帶IgG(1∶320)和C3(1∶40)線狀沉積(圖2c、2d),IgA、IgM陰性。BP180:14.6 U/mL,BP230:55.38 U/mL,結(jié)合患者皮膚病理、直接和間接免疫熒光及類(lèi)天皰瘡抗體檢查,大皰性類(lèi)天皰瘡(BP)診斷明確。

圖2 表皮下水皰伴中度嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(2a:HE,×40;2b:HE,×100);間接免疫熒光:C3(2c:×40)和IgG(2d:×40)在基底膜區(qū)沉積

治療:患者新發(fā)5個(gè)以上濕疹樣皮損及瘙癢加重,大皰性類(lèi)天皰瘡疾病面積指數(shù)(BPDAI)評(píng)分20分,瘙癢視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)23分,考慮BP復(fù)發(fā),予以利妥昔單抗200 mg靜脈滴注2次,間隔2周,患者無(wú)新發(fā)皮疹,全身散在暗紅斑,胸腹背部散在粟粒大小丘疹,上覆痂皮,未見(jiàn)明顯糜爛滲出。利妥昔單抗開(kāi)始治療后3周患者再次出現(xiàn)多發(fā)性丘疹、結(jié)節(jié),伴劇烈瘙癢,瘙癢評(píng)分21分,患者每次瘙癢發(fā)作時(shí)肌注得寶松,瘙癢仍反復(fù)發(fā)作,在第8周排除相關(guān)禁忌后予阿布昔替尼100 mg每日1次口服治療,瘙癢10小時(shí)內(nèi)快速緩解,口服三天后調(diào)整劑量為100 mg每日2次,瘙癢明顯減輕?？诜?周后復(fù)診,患者皮疹未復(fù)發(fā),瘙癢基本緩解,BPDAI評(píng)分降至3分,VAS評(píng)分降至7分,目前患者無(wú)口服糖皮質(zhì)激素(圖3)。在利妥昔單抗治療后3個(gè)月復(fù)測(cè)外周血淋巴細(xì)胞亞群:CD19+B細(xì)胞百分比0.02%,CD19+B細(xì)胞計(jì)數(shù)0.28個(gè)/μL,類(lèi)天皰瘡抗體BP180陰性,BP230 49.91 U/mL。目前繼續(xù)口服阿布昔替尼100 mg每日2次治療,已隨訪6個(gè)月,必要時(shí)肌注得寶松,仍在隨訪中。

圖3 阿布昔替尼治療7周后的軀干和下肢皮損

討論大皰性類(lèi)天皰瘡(BP)是最常見(jiàn)的自身免疫性表皮下皰病,在大皰性類(lèi)天皰瘡患者前驅(qū)期常出現(xiàn)瘙癢性濕疹樣或蕁麻疹樣皮損［1］。本例患者在發(fā)現(xiàn)水皰前以及治療后均伴有難治性瘙癢,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。盡管BP相關(guān)炎癥信號(hào)機(jī)制尚不清楚,但已有研究表明Th2細(xì)胞及其衍生的細(xì)胞因子起關(guān)鍵作用［2］。

Janus激酶(JAKs)是一組胞漿內(nèi)酪氨酸激酶蛋白,與跨膜細(xì)胞因子受體結(jié)合調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)。JAK磷酸化并激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)調(diào)節(jié)免疫。阿布昔替尼是第一代JAK抑制劑,對(duì)JAK1具有高選擇性,阻止STAT磷酸化和激活?？紤]到JAK/STAT通路(特別是JAK1)對(duì)特征性Th2細(xì)胞因子(包括IL-4、IL-13和IL-31)的信號(hào)傳遞中起著重要作用,JAK抑制劑被假設(shè)為一種新的AD治療方法［3,4］。有研究表明JAK抑制劑可改善皮膚屏障功能,抑制瘙癢,延伸皮神經(jīng),并損害IL-4和IL-13依賴(lài)的Th2細(xì)胞分化［5］。而在BP患者中,Th2細(xì)胞和其衍生的細(xì)胞因子,如IL-4,對(duì)促進(jìn)B細(xì)胞增殖、抗體產(chǎn)生和免疫球蛋白向IgE的轉(zhuǎn)換有重要影響,同時(shí)能夠激活并趨化嗜酸性粒細(xì)胞,維持患者體內(nèi)高炎癥狀態(tài)。此外Kalantari等［6］在2017年進(jìn)行的一項(xiàng)研究中,通過(guò)免疫組化等評(píng)估了21例皰疹樣皮炎和20例大皰性類(lèi)天皰瘡患者皮膚活檢中JAK/STAT蛋白的表達(dá),發(fā)現(xiàn)其結(jié)果顯著高于正常受試者。因此,JAK/STAT通路通過(guò)2型炎癥反應(yīng)可能不僅參與BP發(fā)病機(jī)制,同時(shí)能夠緩解難治性瘙癢,但具體結(jié)論仍需大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

目前,對(duì)BP進(jìn)行準(zhǔn)確診斷對(duì)于指導(dǎo)治療至關(guān)重要,其中直接免疫熒光(DIF)具有最高的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值(NPV),因此建議其作為診斷BP的金標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)存在部分BP患者出現(xiàn)DIF陰性的結(jié)果,結(jié)果表明在DIF陰性的情況下,不應(yīng)將弱陽(yáng)性BP180和BP230自身抗體水平解讀為BP的證據(jù),推薦再次進(jìn)行活檢排除技術(shù)錯(cuò)誤。對(duì)于持續(xù)性DIF陰性患者,可結(jié)合臨床表現(xiàn)、高水平BP180、BP230自身抗體、可疑組織病理學(xué)特征(表皮下裂隙)診斷BP。EADV指南指出BP患者管理目標(biāo)在于治療皮疹、減少瘙癢、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等,系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素通常被用作治療BP的一線藥物。CD-20單抗越來(lái)越多的用于類(lèi)天皰瘡,主要用于常規(guī)免疫抑制劑治療失敗以及難治性BP的患者［7］。而長(zhǎng)期系統(tǒng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇具有不可避免的不良反應(yīng),包括局部皮膚萎縮、高血壓、高血糖、感染、骨質(zhì)疏松等［8］。此患者在系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)了較嚴(yán)重的青光眼(已通過(guò)手術(shù)治療)及骨質(zhì)疏松,結(jié)合患者長(zhǎng)期高血壓、靜脈血栓病史,不得不停用糖皮質(zhì)激素。

在BP的基礎(chǔ)上,她同時(shí)伴隨頑固性瘙癢,有研究表明,80%以上的BP患者每天發(fā)生瘙癢,瘙癢嚴(yán)重程度比BP疾病嚴(yán)重程度更加影響患者生活質(zhì)量［9］,這為治療這種疾病和評(píng)估JAK抑制劑快速緩解瘙癢提供了機(jī)會(huì)。JAK抑制劑在用藥前需對(duì)血常規(guī)、結(jié)核、乙型或丙型肝炎、靜脈血栓栓塞及惡性腫瘤進(jìn)行篩查,權(quán)衡獲益與治療風(fēng)險(xiǎn),此外,JAK抑制劑可能引起的不良反應(yīng)也不容小覷,例如感染、貧血、增加腫瘤惡化的風(fēng)險(xiǎn)等,因此定期的血液學(xué)監(jiān)測(cè)是必要的。本例患者在JAK抑制劑的治療下停用了免疫抑制劑和口服糖皮質(zhì)激素,每4周對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估,目前該患者口服阿布昔替尼100 mg每日2次,仍在隨訪中,尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生。

Fan等［10］報(bào)道了7例口服JAK抑制劑成功治療頑固性大皰性類(lèi)天皰瘡并伴有嚴(yán)重瘙癢的患者。最近,JAK抑制劑已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人中度至重度AD。本文患者皮質(zhì)類(lèi)固醇治療存在嚴(yán)重不良反應(yīng),利妥昔單抗治療BP紅斑、丘疹效果可,瘙癢不能控制,患者接受口服高選擇性JAK1抑制劑阿布昔替尼瘙癢基本緩解,皮疹無(wú)復(fù)發(fā),安全性好,且停用了皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物,提示阿布昔替尼可以成為難治性BP患者的新選擇,且既往報(bào)道JAK抑制劑治療BP案例較少,未來(lái)仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)進(jìn)一步證明其長(zhǎng)期耐用性與安全性,JAK抑制劑有望治療多種自身免疫性大皰性疾病。