龍博泉 楊 嵐 馬萍萍 賴惠君 竇舒慧 蔡川川 郭紅衛(wèi) 李 定

1廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科,廣東湛江,524003;2廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科,廣東湛江,524000;3廣東醫(yī)科大學(xué),廣東湛江,524003

臨床資料患者,女,41歲。因顏面部紅斑、四肢關(guān)節(jié)痛2個(gè)月來(lái)診,2021年1月4日收住入院。2個(gè)月前,面部、枕顳部、頜頸部及上胸部無(wú)明顯誘因陸續(xù)出現(xiàn)暗紅色水腫性紅斑,自覺(jué)輕微癢痛,無(wú)破潰滲出。同時(shí),肩關(guān)節(jié)與雙手指關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛、腫脹,活動(dòng)受限,伴不規(guī)則低熱(38.5℃左右),于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治未見(jiàn)好轉(zhuǎn),來(lái)我院皮膚科就診,門診查血常規(guī)、尿常規(guī)、抗核抗體系列發(fā)現(xiàn)異常,考慮診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”,收住入院?；颊咂剿厮咔芳?。既往體健,否認(rèn)藥物過(guò)敏史,否認(rèn)家族遺傳病史。

體格檢查:體溫38.8℃,脈搏86次/分,呼吸20次/分,血壓95/60 mmHg。一般狀況良好,心肺腹部未見(jiàn)異常。皮膚科檢查:鼻梁、面頰、顳部、頜頸部、枕部、上胸部可見(jiàn)散在直徑約1～3 cm的暗紅色水腫性斑疹、斑片,邊界清晰,伴少許脫屑,無(wú)壞死、滲出(圖1)。手指甲周紅斑,多個(gè)手指關(guān)節(jié)輕度腫脹,雙肩關(guān)節(jié)輕度壓痛,局部無(wú)明顯潮紅。

圖1 鼻梁、面頰等部位見(jiàn)暗紅色水腫性斑疹、斑片 圖2 2a、2b:表皮輕度角化過(guò)度,基底細(xì)胞液化變性,見(jiàn)數(shù)處色素失禁,真皮全層血管和附屬器周圍見(jiàn)多量漿細(xì)胞和淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)(2a:HE,×40;2b:HE,×200)

實(shí)驗(yàn)室檢查:2021年1月2日門診查尿蛋白(±);血常規(guī)WBC 2.81×109/L,RBC 3.67×1012/L,HGB 112.00 g/L,PLT 109.00×109/L;肝腎功能:ALT 42.70 U/L,AST 59.50 U/L,Urea 2.30 mmol/L,Scr 54.00 μmol/L,TP 86.50 g/L,ALB 45.50 g/L;抗ANA系列:抗ANA(+),抗dsDNA(+),抗Sm(++),抗SS-A/R060(++),抗SS-A/R052(++),抗SnRNP(++),抗P0(+)。

2021年1月5日入院后檢查:血常規(guī)WBC 1.27×109/L,RBC 2.99×1012/L,HGB 92.00g/L,PLT 82.00×109/L;肝腎功能:ALT 57.10 U/L,AST 86.70 U/L,LDH 596.20 U/L,Urea 3.67 mol/L,Scr 48.00 μmol/L,GLU 5.87 mmol/L;補(bǔ)體C3 0.57 g/L,補(bǔ)體C4 0.17 g/L;IgG 129.57 IU/mL(0～30 IU/mL);抗ANA系列結(jié)果同門診,尿蛋白定量(行經(jīng),1月11日) 529.00 mg/24 h,術(shù)前八項(xiàng)、心電圖、胸部CT未見(jiàn)明顯異常。

右頸側(cè)皮損組織病理示:表皮輕度角化過(guò)度,基底細(xì)胞液化變性,見(jiàn)數(shù)處色素失禁,真皮淺層血管和附屬器周圍見(jiàn)多量漿細(xì)胞和淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。

診斷:系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

診療過(guò)程:入院次日,給予靜脈滴注甲潑尼龍40 mg/d,患者持續(xù)中高熱,體溫最高達(dá)39.6℃,發(fā)熱期間多次行血培養(yǎng)檢測(cè)顯示陰性,入院后血常規(guī)中白細(xì)胞、血小板持續(xù)下降。2021年1月6日起,連續(xù)3日給予靜脈滴注甲潑尼龍120 mg/d,體溫逐漸下降至正常,皮疹炎癥減輕,關(guān)節(jié)疼痛緩解。2021年1月8日,血常規(guī):WBC 1.15×109/L,HGB 86.00 g/L,PLT 69.00×109/L,提示血象仍未改善。2021年1月9日,根據(jù)糖皮質(zhì)激素在SLE患者合理應(yīng)用的專家共識(shí)［1］,給予甲潑尼龍500 mg/d大劑量沖擊、升白細(xì)胞藥(瑞白)與靜脈注射人免疫球蛋白(10 g/d)(4瓶/d)半量沖擊治療,但當(dāng)晚出現(xiàn)精神興奮、失眠、對(duì)答不準(zhǔn)確、鼻腔黏膜出血等癥狀,加用鎮(zhèn)靜劑;次日繼續(xù)沖擊治療,復(fù)查血常規(guī):WBC 9.22×109/L,HGB 96.00 g/L,PLT 92.00×109/L,提示血象回升近正常水平。2021年1月11日,甲潑尼龍減量至80 mg/d(繼續(xù)使用丙種球蛋白1天)。2021年1月13日,復(fù)查血常規(guī):WBC 2.44×109/L,HGB 103.00 g/L,PLT 88.00×109/L,提示血象再次明顯下降,伴鼻腔黏膜少量出血,征得患者及家屬同意后,給予利妥昔單抗(美羅華)500 mg治療。2021年1月15日,復(fù)查血常規(guī):WBC 16.60×109/L,HGB 102.00 g/L,PLT 103.00×109/L,提示血象恢復(fù)正常,且皮疹炎癥、關(guān)節(jié)疼痛等其余癥狀基本恢復(fù)正常。2021年1月19日,再次給予利妥昔單抗500 mg治療。次日出院,改服潑尼松60 mg/d維持治療。

出院后,繼續(xù)完成利妥昔單抗治療療程(500 mg/周×2周),糖皮質(zhì)激素逐步減量,病情穩(wěn)定,復(fù)查血常規(guī)、血生化等均正常。其后,在2022年2月10日、2022年10月17日,分別予利妥昔單抗(美羅華)500 mg鞏固治療1次(總共6次)。隨訪至目前,2023年5月1日(出院后約2.5年),以潑尼松片10 mg/d、羥氯喹0.2 g/d維持治療,病情穩(wěn)定。

討論系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種可累及多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì),女性發(fā)病率約為男性的10倍［2］。目前,SLE的治療包括糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等多種藥物。然而,SLE的致病因素復(fù)雜,其病理機(jī)制未明,故單一藥物難以控制病情。特別指出的是,典型的SLE患者通常屬于育齡期女性,常用的免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺)可能因其致畸、致癌等特性對(duì)生育能力產(chǎn)生短期或長(zhǎng)期的不良影響［3］。一般認(rèn)為,自身產(chǎn)生的抗體和免疫復(fù)合物會(huì)在多個(gè)器官大量沉積,導(dǎo)致出現(xiàn)皮疹、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、血細(xì)胞減少、腎炎和神經(jīng)精神異常等一系列癥狀［4,5］。其中,B細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞,將自身抗原提成給T細(xì)胞,T細(xì)胞激活并誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌自身抗體。因此,B細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。如果采取某種措施有針對(duì)性地減少B細(xì)胞,則對(duì)SLE疾病控制會(huì)產(chǎn)生積極的作用［5］。利妥昔單抗(rituximab, RTX)是一種人鼠嵌合的CD20單克隆抗體,可與B細(xì)胞表面的CD20結(jié)合,通過(guò)抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡,特異性殺傷表達(dá)CD20的B細(xì)胞,從而阻斷炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞因子和自身抗體的產(chǎn)生,最終能夠控制SLE病情［6］。盡管目前尚無(wú)根治SLE的藥物,但是生物制劑(如利妥昔單抗)有助于減輕SLE患者的病痛,提高生活質(zhì)量,給患者帶來(lái)長(zhǎng)期獲益。

本例患者為中年女性,病程較短(2個(gè)月),臨床以顏面部水腫性蝶形紅斑、關(guān)節(jié)炎、全血細(xì)胞減少、發(fā)熱為特點(diǎn)。根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際協(xié)作組發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)(2012年),患者滿足臨床標(biāo)準(zhǔn):亞急性皮膚狼瘡改變、關(guān)節(jié)炎、腎臟病變、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少及免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn):ANA(+)、抗dsDNA(+)、抗Sm(++)、低補(bǔ)體,故符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊咴谧≡涸缙?血細(xì)胞三系呈進(jìn)行性降低,伴有發(fā)熱、乏力及鼻腔黏膜出血,主要治療措施采用從標(biāo)準(zhǔn)量激素遞增到500 mg甲潑尼龍(聯(lián)合丙種球蛋白)沖擊治療,皮疹與血象等癥狀均得到改善,但出現(xiàn)精神癥狀等不良反應(yīng)。予糖皮質(zhì)激素減量,病情反彈,伴鼻腔黏膜少量出血。使用RTX治療,病情好轉(zhuǎn),辦理出院。隨訪2.5年,病情穩(wěn)定。

該患者入院后血液指標(biāo)進(jìn)行性、快速惡化,出現(xiàn)全血細(xì)胞減少,符合SLE血液危象臨床特點(diǎn)。因其血液系統(tǒng)損害突出,并對(duì)使用大劑量、沖擊劑量糖皮質(zhì)激素傳統(tǒng)治療抵抗,因此我們查閱文獻(xiàn)以尋求更適合該患者的治療方案,發(fā)現(xiàn)國(guó)際上關(guān)于RTX治療SLE的給藥方式尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前,有3種主流的給藥方式:(1)小劑量RTX:100 mg/次,1次/周,共4次;(2)標(biāo)準(zhǔn)劑量RTX:375 mg/m2,1次/周,連續(xù)4周;(3)2劑療法:RTX單次使用 500 mg或者1000 mg,第1、15天各用1次［7］。我們采用RTX 375 mg/m2×4次的標(biāo)準(zhǔn)劑量用法,在僅使用2次RTX后,SLEDAI評(píng)分由入院時(shí)21分降至出院時(shí)5分,即疾病活動(dòng)度由重度降至輕度,未出現(xiàn)因使用RTX所帶來(lái)的嚴(yán)重感染等并發(fā)癥,療效顯著。由此可見(jiàn),RTX既能快速改善血象、降低疾病活動(dòng)度,又能減少糖皮質(zhì)激素用量,避免相應(yīng)的不良反應(yīng),逐漸成為SLE患者的一種新型治療策略。

隨訪至出院后約2.5年內(nèi),共予相同劑量RTX治療6次,病情穩(wěn)定無(wú)復(fù)發(fā),亦未出現(xiàn)RTX的嚴(yán)重不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道,RTX小劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量療效相仿,安全性與依從性更好,并有助于減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［7］。對(duì)于難治性狼瘡,65%～80%患者應(yīng)用RTX的起效時(shí)間為3～9個(gè)月,其中血象的緩解率達(dá)61%,盡管復(fù)發(fā)率為25%～40%,約80%患者在重新用藥后還能成功獲得療效［8-12］。目前,按需使用RTX,或者重復(fù)使用,還沒(méi)有明確的答案［13］。需要指出的是,患者在使用RTX時(shí)可能存在并發(fā)嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn),在RTX聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時(shí),應(yīng)該密切留意感染的征象。當(dāng)SLE合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)損害時(shí),RTX的應(yīng)用時(shí)機(jī)、治療間隔、使用劑量、療效及并發(fā)癥等諸多經(jīng)驗(yàn)還須進(jìn)一步積累。本文報(bào)道的RTX臨床應(yīng)用案例,對(duì)SLE的個(gè)性化治療提供了行之有效的參考方案。