凌馨

2023年10月30日，君實生物公告其抗腫瘤PD-1藥物特瑞普利單抗獲批在美上市，用于復發(fā)/轉(zhuǎn)移局部晚期鼻咽癌成人患者一線治療，以及既往接受含鉑治療疾病進展的復發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的成人患者。

這是中國首個獲美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市的PD-1產(chǎn)品。此前，恒瑞醫(yī)藥、信達生物、百濟神州等中國藥企研發(fā)的PD-1，嘗試在美上市均未成功，商業(yè)化權(quán)益也被合作方退回。

鼻咽癌在美國屬罕見腫瘤，每年新發(fā)病人2000多人，此前主要采取放化療治療，尚無藥物獲批。業(yè)內(nèi)人士分析，此為君實生物PD-1獲批的一個重要原因。

“預期明年一季度會有第一個鼻咽癌患者使用特瑞普利單抗?！?0月30日上午，君實生物高級副總裁姚盛回復《財經(jīng)》稱。據(jù)其美國合作方Coherus BioSciences公司（下稱“Coherus”）預測，該適應癥在美國的銷售峰值為2億美元。

君實生物10月28日剛剛發(fā)布三季報，2023年前三季度累計營收9.86億元，虧損14.07億元，營收下滑19.04%。虧損額與Coherus預測在未來特瑞普利單抗治療鼻咽癌在美銷售峰值相當。

通過小適應癥狀，謀求率先上市，是君實生物在中國用過的策略。現(xiàn)在，小適應癥策略被用于PD-1“出海”在美國奏效，打開全球市場在望，這也許給一批中國生物制藥公司提供了一個成功模板。

都有難以言說的辛苦

相比美國有限的鼻咽癌市場，君實生物更在意的，可能是FDA認可本身，這意味著100多個認可FDA審批結(jié)果的國家和地區(qū)的潛在市場。君實生物通過對外授權(quán)已覆蓋50多個國家和地區(qū)，包括鼻咽癌高發(fā)的東南亞。

中國四家最早研發(fā)PD-1藥物的企業(yè)，都曾著力推動在美國上市，迄今唯有君實生物成功。2023年9月諾華退回百濟神州PD-1在歐美、日本等國家和地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，禮來在2022年退回了信達生物PD-1海外權(quán)益。恒瑞醫(yī)藥的美國合作方則在2018年就已“退貨”，直到2023年10月17日才又授權(quán)給了新的合作方。

對此，君實生物首席執(zhí)行官李寧指出，主要是產(chǎn)品差異化，否則“優(yōu)勢就不存在，出海之路會更艱難”。

君實生物選擇的差異化方向，是適應癥。在美國，鼻咽癌是非常小的癌種，此前甚至沒有藥品上市。姚盛認為，特瑞普利單抗與標準治療相比，顯著延長患者生存期，是其獲FDA批準的重要原因。數(shù)據(jù)顯示，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合療法使患者的疾病進展或死亡風險降低48%，死亡風險降低37%。

如果僅從未來市場空間考慮，這不能說是一個劃算的買賣，其市場遠不如恒瑞醫(yī)藥曾試圖在美國申請的肝細胞癌、信達生物試圖申請的肺癌。

為了證明這款藥物的療效，君實生物投入不小。姚盛說，在和美國FDA的交流過程中發(fā)現(xiàn)，“FDA眼中（最重要的是），是否能解決未滿足臨床所需”。

僅臨床試驗，君實生物就做了近五年，最早的入組病人可追溯至2016年。既完成了截至目前全球范圍內(nèi)最大規(guī)模免疫檢查點抑制單藥治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床試驗，也完成了一項全球多中心試驗。

為了迎接FDA的現(xiàn)場和線上檢查，君實生物回復了其數(shù)十輪信息要求、預要求文件800多份。在公司內(nèi)部，開展了五輪由FDA和世界衛(wèi)生組織（WHO）前官員組織的模擬審計，整改300多項缺陷并準備了約450份迷你PPT。僅將中文文件翻譯成英文，就超千萬字。

當美國FDA的三名檢查員，到達君實生物的現(xiàn)場，做了近持續(xù)11天的動態(tài)檢查后，公司首席質(zhì)量官王剛稱，“僅出具了三條容易整改的缺陷項?！?/p>

君實生物沒有對外透露此番申報耗費的總成本。不過，其財報顯示，2023年前三季度的研發(fā)總投入為12.71億元，是公司同期營收的128.81%，這還是較去年同期下降22.34%后的數(shù)據(jù)。

出海值嗎？

“之前我們覺得一定能夠成功，只是說哪一天能夠拿到批件?！崩顚幷f。

在國內(nèi)，君實生物的PD-1賣得不如同行。2023年上半年，君實生物PD-1賣了4.47億元。同期，百濟神州PD-1賣了18.36億元，信達生物較2022年同期的10.74億元快速增長，恒瑞醫(yī)藥沒有單獨披露PD-1銷量但公認為業(yè)內(nèi)最高。

成也蕭何，敗也蕭何。小適應癥是君實生物的“搶跑”策略，一舉成為國內(nèi)首款獲批的PD-1，但沒拼過大適應癥的后發(fā)先至。特瑞普利單抗最早獲批的是黑色素瘤適應癥，然后是鼻咽癌、尿路上皮癌等，都是小適應癥，到2022年5月，才獲批了第一個大適應癥——食管鱗癌。

君實生物在中國市場吃的虧，幾乎和全球最早獲批銷售PD-1藥物的百時美施貴寶如出一轍。

2014年，百時美施貴寶研發(fā)的O藥率先獲批，用于治療黑色素瘤。2016年末，O藥在歐洲的市占率超過60%，個別國家達到80%；在美國市占率也近70%。

到2022年，O藥賣了93億美元，然而競爭對手默沙東的K藥，卻賣了209億美元。K藥2016年在大適應癥肺小細胞癌上的成功，和百時美施貴寶對同一適應癥的試驗失敗，被視作兩家競爭的轉(zhuǎn)折點。此后，二者適應癥差距逾大，至2022年末，O藥在美國FDA獲批的適應癥是11個，K藥適應癥卻已達18個。

若百時美施貴寶的遭遇重現(xiàn)，君實生物在國內(nèi)，很難競爭過恒瑞醫(yī)藥等對手。它的首個大適應癥獲批時，信達生物的肝癌一線治療、百濟神州的晚期非小細胞肺癌一線治療均已獲批；恒瑞醫(yī)藥更已經(jīng)批了至少八個適應癥，包括肝癌、肺癌和食管癌、鼻咽癌。

“出?！币苍S是最可能讓君實生物扳回局面的選擇。

君實生物與Coherus的合作協(xié)議，在2021年簽訂。這一年，其藥品年銷售額比2020年下滑5.91億元。公司年報總結(jié)原因為，終端定價相較初始定價降幅超過60%，但公司上市適應癥較小，未能實現(xiàn)“以價換量”；國內(nèi)市場日趨激烈的PD-1產(chǎn)品商業(yè)化競爭等。

君實生物看中了Coherus的銷售能力，相比百濟神州的合作方諾華、信達生物的合作方禮來，它的合作方?jīng)]那么有名，但該公司曾開發(fā)一款抗腫瘤用藥，在與原研藥競爭的情況下，用極短時間拿下美國三分之一的市場。這種能力正是君實生物所渴求的。

誰想在中國靠PD-1掙大錢，都不太可能。一位跨國券商醫(yī)藥研究主管估測，原本業(yè)界預期的中國“千億市場”，當前實際規(guī)模連200億元都達不到。

“研發(fā)企業(yè)的未來，還是要靠‘出海?！币晃灰患壥袌鲠t(yī)療投資負責人表示，這仍是評估創(chuàng)新藥企價值的重要標準。

君實生物PD-1獲批在美上市的消息公布前后，公司A股股價連漲三個交易日。但美國市場一年新增2000多名患者的一個適應癥，值嗎？

Coherus給出的每年2億美元的銷售峰值預估，有點樂觀。以K藥每年18萬美元的用藥費用推算，達到這一預期，每年要有至少1111名患者使用特瑞普利單抗，即年新發(fā)鼻咽癌患者的一半。

這意味著，特瑞普利單抗的定價，不能太低。

“在美國，幾乎不會出現(xiàn)超適應癥用藥。”上述一級市場醫(yī)療投資負責人對《財經(jīng)》分析，這讓君實生物及其合作方對未來的市場空間有了較樂觀的預期。

特瑞普利單抗要等2024年1月1日正式上市前才會確定在美國市場的定價。但成為美國鼻咽癌唯一可用藥物，可能讓君實生物及合作方自認為，對該病種用藥有一定程度定價權(quán)。“所謂的強的競爭對手基本上是不存在，因為他們沒有被獲批（鼻咽癌）適應癥?！崩顚幷f。

Coherus給君實生物的信息，也讓他們樂觀。據(jù)稱，通過建立醫(yī)患網(wǎng)站等數(shù)字化營銷手段，該公司認為，幾乎可以找到全美每年2000多名新發(fā)鼻咽癌患者，保險等問題也可以在極短時間內(nèi)打通。

君實生物的特瑞普利單抗注射液。圖/視覺中國

布東南亞的局

問題是，就算Coherus真的兌現(xiàn)了2億美元銷售峰值，君實生物也不過分到其中20%。這款藥物真正的未來增長空間在東南亞。

鼻咽癌，中國南方和東南亞才是其主要市場。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2020年鼻咽癌在全球范圍內(nèi)確診的新發(fā)病例數(shù)超過13萬，中國可能占半數(shù)，加上東南亞市場則可達10萬人。

美國FDA有100多個合作監(jiān)管國家，拿到它的許可，往往意味著也拿到了這些國家的入場券。比如東南亞地區(qū)一些國家，對藥品上市的主要要求就是在美國獲批，經(jīng)注冊后即可上市。而FDA全球共同審評的辦公室項目的參與國，如新加坡，“一般來說在半年之內(nèi)會獲批”。姚盛說，鼻咽癌適應癥已順利向澳大利亞監(jiān)管部門提交申請。

君實生物2023年大舉布局東南亞市場。3月，宣布與新加坡公司康聯(lián)達技生成立合資公司，授予合資公司特瑞普利單抗在東盟九國的商業(yè)化權(quán)益；5月，又將印度、南非和中東的商業(yè)化權(quán)益，賣給了印度公司Dr.Reddy抯。

這些布局，君實生物暫時都不怎么掙錢。Dr.Reddy抯支付的首付款是700萬美元，康聯(lián)達技生對合資公司的出資為近500萬美元，相比Coherus支付的1.5億美元首付款算是“毛毛雨”。

君實生物更在意的，還是這些合作方背后的銷售網(wǎng)絡(luò)。

在印度，Dr.Reddy抯是市場排名前幾的跨國公司，也是美國一批仿制藥的生產(chǎn)和銷售商?！疤貏e是在東南亞國家，名氣更加響一點，有東南亞國家最強的銷售團隊之一。”李寧告訴《財經(jīng)》。

在東盟九國，君實生物顯示出拓展自身銷售網(wǎng)絡(luò)的圖謀。選擇成立合資公司，以授予許可協(xié)議中相關(guān)權(quán)利的方式占股40%。如此，康聯(lián)達技生在東南亞的布局，不但可與君實生物“互補”，更可以成為其熟悉、深入這些市場的“引路者”。

曾經(jīng)，君實生物在國內(nèi)的商業(yè)化，連自己都不滿意。在2022年4月1日-28日的投資者活動記錄表中，公司高管承認，“公司在過去的商業(yè)化工作中吸取了諸多經(jīng)驗和教訓?！?/p>

現(xiàn)在，在東南亞多數(shù)國家，君實生物選擇先找個“大哥”。但這不代表他們已經(jīng)放棄了自建銷售網(wǎng)絡(luò)。事實上，李寧透露，在一些地域較小的國家和地區(qū)，不太需要面對面進行商業(yè)營銷的，君實生物還是準備自己做。

因為，君實生物所圖，不僅是東南亞每年幾萬新發(fā)的鼻咽癌患者，也不僅是兩位數(shù)的銷售分成，是更大的市場。

“我們覺得在這些國家商業(yè)化不僅僅局限在鼻咽癌，而且會有其他的適應癥?！崩顚幷f，“因為有了FDA的批準，對當?shù)氐谋O(jiān)管部門來說是有了一個高質(zhì)量的背書，對其他的適應癥迅速地獲批會有很大的幫助?！?/p>