王婷婷 薛軍 徐錦媚 韓秀婕

（北京市朝陽(yáng)區(qū)高碑店社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100124）

隨著頭頸部體檢的普及，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率越來(lái)越高，但是僅有7% ～ 15%為惡性［1］。高頻超聲可發(fā)現(xiàn)約20% ～ 76%的甲狀腺結(jié)節(jié)［1］。但是目前常用的TIRADS 分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)使得一部分良性結(jié)節(jié)包含其中，造成了過(guò)度診斷與治療［2］。超聲造影（CEUS）通過(guò)靜脈注射造影劑反映結(jié)節(jié)內(nèi)部微循環(huán)的情況，是常規(guī)超聲的重要補(bǔ)充。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（FNAB）是術(shù)前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是仍有15% ～ 30%的結(jié)節(jié)無(wú)法明確診斷［3］。據(jù)研究表明，BRAFV600E蛋白在高達(dá)97%的高分化PTC中表達(dá)，對(duì)甲狀腺乳頭狀癌診斷的特異性高，但是其靈敏度低［4］。因此，本研究將探討超聲造影、超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺、BRAFV600E基因突變單模式及聯(lián)合2種檢查方式對(duì)常規(guī)超聲診斷可疑惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效能，尋求最佳的診斷路徑對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)做出判斷，從而指導(dǎo)甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床管理及治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019年1月—2021年12月期間于高碑店社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心及醫(yī)聯(lián)體醫(yī)院超聲科進(jìn)行常規(guī)超聲檢查診斷為T(mén)I - RADS 4 ～ 5類(lèi)的甲狀腺結(jié)節(jié)133個(gè)（103 名患者）。分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)采用Kwak版TI - RADS分類(lèi)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 手術(shù)前的臨床及影像資料完整者；② 全部進(jìn)行手術(shù)治療，并有完整的手術(shù)病理結(jié)果。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 造影劑過(guò)敏患者； ② 既往有惡性腫瘤及手術(shù)病史者。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)的同意。

1.2 研究方法與觀察指標(biāo)

1.2.1 超聲造影檢查

超聲造影采用sequoia超聲診斷儀，使用線陣L9 ～ 3探頭，機(jī)械指數(shù)0.08 ～ 0.10，開(kāi)啟雙模式界面。觀察超聲造影征象，并參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)良惡性結(jié)節(jié)的超聲造影征象判斷TNs良惡性。

1.2.2 FNAB檢查

采用PHILIPS EPIQ7彩色超聲多普勒診斷儀，探頭頻率為5 ～ 12MHz，機(jī)械指數(shù)MI 0.8。

采用細(xì)針23G刺入病灶處，反復(fù)穿刺3 ～ 5次并涂片4 ～ 10張，經(jīng)95%乙醇立即固定，送達(dá)病理科進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查工作，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2009年甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報(bào)告系統(tǒng)。

1.2.3 BRAFV600E基因突變

應(yīng)用DNA提取試劑盒獲得DNA樣本， 采用ARMS - PCR技術(shù)測(cè)定具體的突變狀態(tài)。比較DNA序列信息，結(jié)合具體的Ct 值來(lái)判定是否出現(xiàn)突變。

1.2.4 多模式聯(lián)合診斷評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

將CEUS、FNAB、BRAFV600E基因突變檢查方式兩兩組合：當(dāng)2種方式診斷不一致的情況下，其中之一診斷TNs為惡性則歸為惡性；2種方式均診斷為良性時(shí)，則TNs 歸為良性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件開(kāi)展統(tǒng)計(jì)研究，采用χ2檢驗(yàn)分別計(jì)算各模式對(duì)甲狀腺TI-RADS4-5類(lèi)結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并構(gòu)建ROC曲線，分別計(jì)算出CEUS、FNAB、BRAFV600E單模式與多模式檢查方法的曲線下面積AUC值，各種方法AUC差異性對(duì)比運(yùn)用Z檢驗(yàn)，P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 133個(gè)TI - RADS4 ～ 5類(lèi)TNs對(duì)照手術(shù)病理結(jié)果分布

納入本研究133個(gè)TI - RADS4 ～ 5類(lèi)TNs，惡性結(jié)節(jié)有105個(gè)，分別是PTC，F(xiàn)TC；良性結(jié)節(jié)有28 例，分別是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，良性濾泡性結(jié)節(jié)，甲狀腺炎，腺瘤，濾泡性腫瘤。對(duì)照手術(shù)病理結(jié)果，單模式與多模式檢查方法均有診斷價(jià)值，通過(guò)χ2檢驗(yàn)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05。

2.2 133個(gè)TI - RADS4 ～ 5類(lèi)TNs的各種診斷方式診斷價(jià)值

單模式檢查時(shí)，F(xiàn)NAB的診斷價(jià)值最高，F(xiàn)NAB的Ac、Sp、PPV均較高，F(xiàn)NAB的曲線下面積AUC值（0.888） 最 高， 通 過(guò)Z檢 驗(yàn) 比 較AUC差 值， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；單模式與多模式檢查對(duì)比時(shí)，多模式檢查時(shí)的Ac、Se較單模式檢查時(shí)均增 加， 但FNAB的Sp、PPV、AUC值（0.888） 依然是最高的，通過(guò)Z檢驗(yàn)比較AUC值差異性，只有CEUS ～ CEUS+FNAB、CEUS ～ FNAB+BRAFV600E、BRAFV600E ～ FNAB+BRAFV600E 差異 分布具備統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值（P＜0.05），余檢查方式比較不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值（P＞0.05）；多模式聯(lián)合檢查對(duì)比時(shí)，CEUS+FNAB的AUC 值0.824、FNAB+BRAFV600E 基 因 突 變 檢 查的AUC 值0.876，均較高，相差不大，通過(guò)Z檢查比較AUC 值差異性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＞0.05，見(jiàn)表1、表2。

表1 133個(gè)TI ～ RADS4 ～ 5類(lèi)結(jié)節(jié)各種檢查方式診斷價(jià)值

表2 133個(gè)TI ～ RADS4 ～ 5類(lèi)TNs各種診斷方式ACU差異性對(duì)比

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率越來(lái)越高，但是僅有7% ～ 15%的TNs為惡性。近年來(lái)，多模式聯(lián)合檢查成為了研究熱點(diǎn)。CEUS觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部的微循環(huán)特征，彌補(bǔ)了超聲在血流檢測(cè)方面的局限性。目前，公認(rèn)的術(shù)前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)最有效的方法是FNAB，但是由于檢查方法和技術(shù)的限制，仍有15% ～ 30%TNs無(wú)法做出明確診斷。BRAFV600E基因突變對(duì)PTC檢查有高度的特異性，但是臨床上BRAFV600E基因檢查通常不單獨(dú)區(qū)分TNs。本研究結(jié)果顯示CEUS的診斷效能低于FNAB與BRAFV600E，由此可見(jiàn)CEUS對(duì)診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性?xún)r(jià)值不大，這與陳圣等的研究結(jié)果一致［5］。本研究結(jié)果顯示：FNAB的診斷效能與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果大致相符。FNAB的AUC值大于CEUS、BRAFV600E 的AUC值，同樣證實(shí)了FNAB對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)與術(shù)后病理有較強(qiáng)的一致性。但由于檢測(cè)技術(shù)和方法的限制，部分TNs細(xì)胞學(xué)和形態(tài)學(xué)的存在重疊，甲狀腺結(jié)節(jié)的術(shù)前診斷仍存在困難。本研究顯示BRAFV600E基因突變有較高的特異性，較低的敏感性，分別為89%、70%。

本研究將FNAB分別與BRAFV600E 基因檢測(cè)、CEUS檢查聯(lián)合對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行判定，研究表明，F(xiàn)NAB 聯(lián)合BRAFV600E 基因突變檢測(cè)相較于單獨(dú)BRAFV600E 基因突變檢測(cè)，其診斷效能均提高，由此可見(jiàn)聯(lián)合檢查較單獨(dú)BRAFV600E基因突變檢測(cè)診斷價(jià)值明顯提高，這與既往的研究相符。FNAB聯(lián)合CEUS 檢查，較CEUS單獨(dú)檢查，其敏感性、特異性、AUC 值均增加，由此可見(jiàn)兩者聯(lián)合較單獨(dú)CEUS檢測(cè)明顯提高診斷效能，與既往檢查結(jié)果相符［6］。而相對(duì)于FNAB =單獨(dú)檢查，F(xiàn)NAB聯(lián)合BRAFV600E、CEUS檢查其Sp、Se均升高，但是其PPV、AUC值均降低，由此可見(jiàn)聯(lián)合檢查并沒(méi)有提高FNAB的整體診斷效能，這與戴亞麗的研究結(jié)果一致［6］。

綜上所述，多模式聯(lián)合檢查相較于單模式檢查有可能提高甲狀腺結(jié)節(jié)診斷準(zhǔn)確率，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。FNAB 聯(lián) 合CEUS、FNAB聯(lián) 合BRAFV600E 均具有較高的診斷效能。但在臨床上實(shí)踐中不建議常規(guī)進(jìn)行聯(lián)合檢查，只有對(duì)FNAB診斷不明確的結(jié)節(jié)，根據(jù)醫(yī)院開(kāi)展項(xiàng)目情況進(jìn)一步聯(lián)合CEUS或BRAFV600E基因檢測(cè)。但是本研究也存在一定局限性，所納入結(jié)節(jié)良性結(jié)節(jié)占比少，惡性結(jié)節(jié)占比大，且樣本數(shù)量少，導(dǎo)致部分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待后續(xù)開(kāi)展更大規(guī)模的樣本分析。