陳星怡,白琳,秦嶺,孫毅

(成都市第三人民醫(yī)院 眼科,四川 成都 610031)

有研究發(fā)現(xiàn),糖尿病(diabetes mellitus,DM)的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)[1-2]。當(dāng)DM患者視網(wǎng)膜微血管代謝功能出現(xiàn)異常,患者就會(huì)呈現(xiàn)出糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)[3],DR的晚期階段則發(fā)展成增殖性DR (proliferative diabetic retinopathy,PDR)[4],主要病理表現(xiàn)為纖維組織及纖維膜增生,增加患者失明的風(fēng)險(xiǎn)[5]。全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(pan retinal photocoagulation,PRP)是目前DR的主要治療手段。傳統(tǒng)PRP會(huì)造成眼局部組織熱損傷,將視網(wǎng)膜屏障破壞,會(huì)直接或間接對(duì)脈絡(luò)層和神經(jīng)上皮層造成損傷,雖起到了效果但在一定程度上影響患者視力恢復(fù)[6]。微脈沖激光可以人為控制脈沖數(shù)量、間歇時(shí)間和作用時(shí)間,讓熱效應(yīng)集中在視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium,RPE),避免了對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層損傷,對(duì)患者視力功能也起到了一定的保護(hù)作用[7]。577 nm黃色激光主要用于黃斑水腫治療,在PDR上應(yīng)用相關(guān)報(bào)道不多而且集中在對(duì)患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)和黃斑中心厚度(central macular thickness,CMT)等研究[8]。因此,本研究采用577 nm微脈沖光凝對(duì)PDR患者治療3個(gè)月,觀察治療后患者血清白細(xì)胞介素-23(interleukin-23,IL-23)、E-選擇素(E-selectin,sE-sel)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor,PEDF)等血清指標(biāo)變化,探討577 nm微脈沖光凝對(duì)PDR的治療效果及機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年12月—2021年12月收治的100例PDR患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)熒光素眼底血管照影術(shù)(fluorescein fundus angiography,FFA)和光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)技術(shù)檢查,符合文獻(xiàn)[8]關(guān)于PDR診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)均對(duì)本研究治療方法耐受;(3)年齡>18歲;(4)患者及其家屬對(duì)有關(guān)激光治療目的,疾病轉(zhuǎn)歸以及后續(xù)出現(xiàn)問題的處理方式均了解并知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往存在眼內(nèi)手術(shù)史;(2)合并惡性腫瘤;(3)近期患有角膜炎、葡萄膜炎等其他眼部炎癥疾病;(4)存在嚴(yán)重心腦血管疾病,肝、腎等器官功能出現(xiàn)明顯障礙;(5)存在自身免疫性疾病。采用簡單隨機(jī)分組和隨機(jī)數(shù)字表法將100例PDR患者分為對(duì)照組(n=50例)和觀察組(n=50例)。觀察組男25例(25只患眼)、女25例(25只患眼),年齡30～62歲、平均(43.08±4.22)歲,PDR分期為Ⅳ期10例、Ⅴ期14例、Ⅵ期26例,DM病程為3～7年、平均病程(5.12±1.12)年,基線空腹血糖為(10.23 ± 1.76)mmol/L、平均糖化血紅蛋白(HbA1c)水平為(8.61±1.42)%。對(duì)照組男 20例(20只患眼)、女 30例(30只患眼),年齡31～65歲、平均(44.55±4.87)歲,PDR分期為Ⅳ期12例、Ⅴ期15例、Ⅵ期23例,DM病程為3～9年、平均病程(5.37±1.48)年,基線空腹血糖為(10.56±1.82)mmol/L、平均HbA1c水平為(8.53±1.54)%。兩組PDR患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者治療前使用視力表和非接觸眼壓計(jì)測(cè)定裸眼視力及眼壓,并給予適當(dāng)糾正,采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液(長春迪瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20103127,規(guī)格5 mL)散瞳3次、5 min/次,然后使用鹽酸奧布卡因〔參天制藥(中國)有限公司,國藥準(zhǔn)字J20160094,規(guī)格20 mL〕進(jìn)行滴眼麻醉。對(duì)照組采用傳統(tǒng)PRP治療:將Volk Goldmann三面鏡鏡面斜度分別設(shè)置成59°、67°及75°進(jìn)行檢查,隨后將光凝等級(jí)和直徑分別設(shè)置為3級(jí)和250 μm,曝光時(shí)間為150 ms,在患者視網(wǎng)膜顳下、顳上、鼻上及鼻下4個(gè)位置均進(jìn)行PRP,光凝點(diǎn)數(shù)450點(diǎn)/次,能量為120～240 mW。觀察組采用577 nm微脈沖光凝治療:使用577 nm激光機(jī)(Supra577.Y,法國光太醫(yī)療公司)進(jìn)行治療,視網(wǎng)膜治療范圍設(shè)定在黃斑區(qū)及視乳頭之外區(qū)域,即距視盤上、下、鼻側(cè)外緣1～1.5 PD處,顳側(cè)上下各達(dá)上下血管弓及黃斑區(qū)顳側(cè)1～1.5 PD外。激光參數(shù)設(shè)定:光斑直徑200 μm,曝光時(shí)間20～30 ms,光凝程度等級(jí)為3級(jí)。整個(gè)治療分3～4期完成,每期光斑數(shù)在300～500個(gè),從鼻下方象限開始一期完成一個(gè)象限光凝,每次治療間隔時(shí)間為1周,總光斑數(shù)需要在1 500～2 000個(gè)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1治療效果判定 治療3個(gè)月時(shí),通過FFA對(duì)患者眼底視網(wǎng)膜變化進(jìn)行檢查,如果視網(wǎng)膜水腫消退,原有新生血管消失并且無新生血管出現(xiàn),非灌注區(qū)消失為顯效;視網(wǎng)膜水腫有明顯程度減輕、但未完全消退,新生血管有部分殘留且非灌注區(qū)沒有擴(kuò)大為有效;視網(wǎng)膜水腫無明顯變化,伴有新生血管出現(xiàn)且非灌注區(qū)擴(kuò)大為無效?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%[9]。

1.3.2血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 治療前和治療3個(gè)月時(shí),2組患者均于清晨采集空腹靜脈血3 mL,3 000 r/min離心15 min分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清IL-23、sE-sel、VEGF及PEDF水平,ELISA試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司,操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.3視力指標(biāo)檢測(cè) 治療前和治療3個(gè)月時(shí),采用國際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表測(cè)定2組患者最佳矯正視力BCVA,水平值越高代表視力越好;采用OCT技術(shù)測(cè)定兩組患者CMT。

1.3.4并發(fā)癥 記錄2組患者治療期間的眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫落、一過性視物模糊及一過性眼壓升高等并發(fā)癥的總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果

結(jié)果顯示,治療3個(gè)月時(shí),2組PDR患者臨床有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=1.507,P>0.05)。見表1。

2.2 血清IL-23、sE-sel、VEGF及PEDF水平

治療前,2組PDR患者血清IL-23、sE-sel及VEGF及PEDF水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組PDR患者治療3個(gè)月時(shí)的血清IL-23、sE-sel及VEGF水平較治療前降低、觀察組低于對(duì)照組,血清PEDF水平較治療前升高、觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組PDR患者血清IL-23、sE-sel、VEGF及PEDF水平

2.3 BCVA和CMT

治療前,2組PDR患者BCVA和CMT比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);,2組PDR患者治療3個(gè)月時(shí)的BCVA水平較治療前升高、觀察組高于對(duì)照組,CMT較治療前降低、觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組PDR患者BCVA及CMT比較

2.4 治療期間并發(fā)癥

結(jié)果顯示,2組PDR患者治療期間的并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.543,P>0.05)。見表4。

表4 觀察組和對(duì)照組PDR患者并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

DR是一種由慢性高血糖引起的進(jìn)展性疾病[10],可分為非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(Non proliferative diabetic retinopathy,NPDR)和PDR兩種[11]。內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和功能障礙、血管通透性增加以及視網(wǎng)膜血管血流狀態(tài)異常均屬于NPDR病理變化,NPDR患者眼底會(huì)表現(xiàn)出點(diǎn)片狀出血、靜脈串珠等癥狀,甚至?xí)霈F(xiàn)微血管瘤[12]。PDR則是因?yàn)槊?xì)血管閉塞程度加劇,新生血管開始在非灌注區(qū)生長,纖維增生和網(wǎng)膜頻繁出血所致[13]。PDR是造成DR患者出現(xiàn)失明的主要因素[14]。PRP在一定程度上可對(duì)DR患者視網(wǎng)膜上好氧細(xì)胞進(jìn)行破壞,視網(wǎng)膜區(qū)域厚度也會(huì)因激光光凝處理變薄,這樣氧氣和血液就可以更好在視網(wǎng)膜下方的脈絡(luò)組織中擴(kuò)散和流動(dòng),有助于為視網(wǎng)膜提供更充分養(yǎng)分[15];大多研究學(xué)者認(rèn)為PRP對(duì)DR具有較好的治療效果,也較抗VEGF藥物經(jīng)濟(jì)實(shí)惠[16]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組在進(jìn)行577 nm微脈沖光凝治療后,其治療總有效率高于對(duì)照組,但無明顯差異,說明577 nm微脈沖光凝治療相較于傳統(tǒng)PRP而言所起到相似的臨床效果。IL-23是一種炎癥細(xì)胞因子,在DR患者機(jī)體中含量高于常人,會(huì)造成患者機(jī)體免疫功能異常,加重血液中的糖含量[17]。sE-sel是選擇素家族成員,當(dāng)患者病情加重后,白細(xì)胞在血管壁黏附程度加重,與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用加劇,造成微血栓和一些微血管組織的損傷,血管通透性增加,最終導(dǎo)致機(jī)體大量分泌sE-sel,因此sE-sel可以反應(yīng)DR患者的病變程度[18-19]。本研究對(duì)2組PDR患者血清中IL-23和sE-sel水平進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后,觀察組患者血清中IL-23和sE-sel水平均明顯低于對(duì)照組,說明577 nm微脈沖光凝治療可以更好改善患者免疫功能,降低對(duì)組織的損傷,其原因可能是視網(wǎng)膜上皮選擇性吸收微脈沖激光,沒有損傷到視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層,微脈沖激光通過刺激視網(wǎng)膜產(chǎn)生了炎性抑制因子,從而減輕視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)[20]。

在PDR患者中,VEGF是一種催生血管生成的致病因子,在正常人視網(wǎng)膜中VEGF會(huì)一直處于低表達(dá)狀態(tài),VEGF參與PDR病情的發(fā)生發(fā)展,其水平高低與PDR病情進(jìn)展成正比[21]。PEDF是一種新生血管抑制因子,可抑制病理性新生血管生成。PEDF和VEGF一起協(xié)同調(diào)節(jié),可保證機(jī)體血管在合理范圍內(nèi)[22]。PEDF和VEGF水平監(jiān)測(cè)對(duì)PDR患者病變和預(yù)后具有一定的臨床價(jià)值[23]。本研究結(jié)果顯示,觀察組VEGF水平明顯低于對(duì)照組,PEDF水平明顯高于對(duì)照組,此研究結(jié)果與陳洪濤等[24]的研究相似。說明577 nm微脈沖光凝治療可以有效改善患者VEGF和PEDF水平,有助于疾病轉(zhuǎn)歸,究其原因可能為577 nm微脈沖激光將擴(kuò)張的毛細(xì)血管閉塞,縮小視網(wǎng)膜缺血面積,讓視網(wǎng)膜中氧氣能夠順暢流通,減少了視網(wǎng)膜中因缺血所致VEGF因子的分泌。葉黃素對(duì)于黃光敏感性較低,因此再對(duì)2組PDR患者BCVA及CMT水平和治療期間并發(fā)癥比較發(fā)現(xiàn),觀察組BCVA明顯高于對(duì)照組,而CMT明顯低于對(duì)照組,并發(fā)癥無明顯差異,提示在577 nm下黃色激光治療安全性高并且可以更好讓光凝斑靠近中心凹,使得視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)得到了較好保存,減少了對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮損傷,同時(shí)有效促進(jìn)視網(wǎng)膜下積液吸收,不會(huì)增加新的并發(fā)癥。[25]。

綜上所述,577 nm微脈沖光凝治療可以更好恢復(fù)PDR患者視力,其機(jī)制可能與下調(diào)血清VEGF、IL-23及sE-sel水平及上調(diào)血清PEDF水平有關(guān),后期將進(jìn)一步深入研究。