王杰,周玉梅**,李元海

(1.皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院 麻醉科,安徽 蕪湖 241000; 2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 麻醉科,安徽 合肥 230022)

膿毒癥相關(guān)腦病是一種急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,為膿毒癥患者主要并發(fā)癥之一,主要臨床特征包括精神活動遲緩、注意力、執(zhí)行功能和定向功能損傷、譫妄或昏迷,導致長期認知功能障礙,影響長期生活質(zhì)量[1]。70%膿毒癥幸存者在出院時有認知功能障礙,46%～70%膿毒癥患者在出院后第一年診斷出長期認知功能障礙,25%患者在出院后6年內(nèi)被診斷出認知功能障礙[2]。膿毒癥能夠?qū)е卵X屏障的短暫破壞,外周產(chǎn)生的細胞因子進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),反過來導致小膠質(zhì)細胞和(或)星形膠質(zhì)細胞活化,局部產(chǎn)生促炎介質(zhì)和反應性物質(zhì)[3]。一些神經(jīng)遞質(zhì)與膿毒癥相關(guān)性腦病有關(guān),包括膽堿能和γ-氨基丁酸途徑的失調(diào),以及去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的失衡或銨的生成增加[4],導致膿毒癥患者譫妄和認知能力下降。右美托咪定是咪唑衍生物,是美托咪定的右旋異構(gòu)體,具有很高的選擇性[5],能有效降低應激反應、激活膽堿能抗炎途徑、下調(diào)炎癥因子發(fā)揮抗炎作用;右美托咪定還可通過減少腦灌注壓來減少腦血流量,甚至在過度通氣的情況下,也可以減少腦靜脈血氧飽和度而不影響大腦的供氧,對患者的腦和心肌有一定的保護作用。注意是認知功能的重要組成部分,注意網(wǎng)絡作為認知的重要組成部分及高級功能,其由警覺、定向及執(zhí)行控制三個不同部分構(gòu)成,評估患者注意網(wǎng)絡功能對于評估患者認知功能受損情況具有重要意義[6]。本研究采用右美托咪定對膿毒癥患者進行麻醉,并分析患者注意網(wǎng)絡的變化情況,探討右美托咪定對全身麻醉膿毒癥患者術(shù)后注意網(wǎng)絡功能的影響,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2021年7月收治膿毒癥患者67例,其中40例初步確定符合條件,隨機均分為2組:右美組和非右美組。納入標準:(1)美國麻醉師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)Ⅱ～Ⅲ級者、年齡>18歲;(2)符合《2012國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》中膿毒癥診斷標準[7]者;(3)對本研究知情同意者。排除標準:(1)合并腦疾病(腦損傷、神經(jīng)退行性變、炎癥、腦血管疾病和創(chuàng)傷性腦損傷)、癡呆和缺氧性腦損傷的患者以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者;(2)服用精神藥物的者;(3)酗酒或藥物依賴史者;(4)嚴重心肺和肝腎系統(tǒng)性疾病者;(5)心臟傳導阻滯或竇性心動過緩病史者;(6)出院后意外再入院以及住院期間死亡者;(7)聽力和視力受損、文盲和非母語者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(倫理批號20200401),所有患者提供書面知情同意書。本研究為隨機、對照、觀察性、單盲(研究者知道患者用藥實施情況,但研究對象不知道)研究,右美組和非右美組按1∶1的比例安排病例數(shù),樣本量計算公式:n=Z2σ2/d2,式中n為每組樣本容量、Z為置信區(qū)間、σ為標準差、d為抽樣誤差范圍。所有被試者均為右利手,參與者的性別、年齡和教育都是匹配的。

1.2 麻醉方法

患者進入手術(shù)室后,均采用氣管插管全身麻醉,抗休克,維持動脈血壓,保證重要臟器血液供應及維持重要臟器功能,使用有效抗菌藥抗感染,糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡;心電圖(ECG)、無創(chuàng)血壓(NIBP)、血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)和體溫監(jiān)測。非右美組患者局部麻醉后,左橈動脈置管,監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓;靜脈滴注咪達唑侖(江蘇九旭藥業(yè)有限公司,國藥準字H20113433,1 mL∶5 mg)0.04 mg/kg、異丙酚1.5～2 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.5 μg/kg以及順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字H10970367,5 mL∶10 mg)0.2～0.3 mg/kg麻醉誘導;術(shù)中按平均動脈壓(MAP)調(diào)整靜脈麻醉維持藥物異丙酚4～8 mg/(kg·h)、順式阿曲庫銨0.1～0.2 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～0.25 μg/(kg·min)。右美組在非右美組患者麻醉的基礎(chǔ)上,以0.5 μg/(kg·h)的負荷量靜脈注射右美托咪定(辰欣藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20163388,1 mL∶0.1 mg)15 min,然后以0.1 μg/(kg·h)的速率持續(xù)輸注至手術(shù)結(jié)束。鼻咽溫度保持在≥36 ℃,皮膚閉合開始時,停止所有靜脈輸注麻醉劑,術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛。連接鎮(zhèn)痛泵前,靜脈注射舒芬太尼0.06 μg/kg。

1.3 注意網(wǎng)絡測試

采用E·prime編程進行注意網(wǎng)絡測試(attention network testing,ANT)實驗,首先屏幕中心呈現(xiàn)注視點“+”(400～1 600 ms)、隨后提示信號呈現(xiàn)“*”、100 ms后提示信號消失,“+”再次呈現(xiàn)、400 ms后靶刺激呈現(xiàn),快速按下反應鍵(左或右),靶刺激隨即消失(不超過2 000 ms)。繼續(xù)下一輪測試,每一輪測試時間持續(xù)4 000 ms。電腦程序自動記錄正確率和反應時間。ANT實驗過程見圖1。

1.4 觀察指標

1.4.1一般資料 收集2組患者的性別、年齡、受教育時間、ASA分級、合并癥、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)評分、麻醉時間和手術(shù)時間。

1.4.2G注意網(wǎng)絡效率 采用E·prime編程進行ANT實驗,根據(jù)ANT結(jié)果,統(tǒng)計2組患者術(shù)后第5、10天時的警覺、定向、執(zhí)行控制、準確率、反應時等注意功能;采用視覺模擬(visual analogue scale,VAS)評分評價2組患者疼痛情況,總分10分,得分越高患者疼痛越劇烈。

1.4.3炎癥及代謝指標 術(shù)前及術(shù)后第5天,抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL,3 500 r/min離心10 min,取上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、核因子-κB(Nuclear factor-κB,NF-κB)等炎癥指標水平和血清乳酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)、肌酐(creatinine,Cr)等代謝指標水平,試劑盒分別由上海紀寧生物科技有限公司和上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供,操作均按照說明書進行。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組膿毒癥患者的性別、受教育時間、MMSE評分、BMI、年齡、ASA分級、合并癥、手術(shù)時間和麻醉時間比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組膿毒癥患者一般資料比較

2.2 G注意網(wǎng)絡效率

術(shù)后第5天,右美組膿毒癥患者的警覺、定向注意功能高于非右美組,執(zhí)行控制及VAS評分低于非右美組(P<0.05);術(shù)后第10天,兩組膿毒癥患者警覺、定向的注意功能較術(shù)后第5天均升高,右美組高于非右美組(P<0.05),反應時間及VAS評分較術(shù)后第5天降低(P<0.05),非右美組執(zhí)行控制較術(shù)后第5天降低,術(shù)后第10天右美組執(zhí)行控制低于非右美組(P<0.05)。見表2。

表2 2組膿毒癥患者術(shù)后第5天及第10天注意網(wǎng)絡效率比較

2.3 炎癥指標

術(shù)后第5天,2組膿毒癥患者血清TNF-α、IL-6及NF-κB水平低于術(shù)前,右美組低于非右美組(P<0.05)。見表3。

表3 2組膿毒癥患者手術(shù)前與手術(shù)后第5天血清炎癥指標比較

2.4 代謝指標

術(shù)后第5天,2組患者血清乳酸、ALT、Cr水平低于術(shù)前,右美組低于非右美組(P<0.05)。見表4。

表4 2組膿毒癥患者手術(shù)前與手術(shù)后第5天血清代謝指標比較

3 討論

警覺網(wǎng)絡涉及右半球的丘腦、頂葉皮質(zhì)[8],負責激活和保持警覺狀態(tài),涉及去甲腎上腺素能系統(tǒng)。有研究對膿毒癥致死病例的腦部病理學檢查結(jié)果顯示,患者特定額葉和頂葉皮質(zhì)結(jié)構(gòu)凋亡增加[9],這種改變是彌漫性的,這些結(jié)構(gòu)在應激時激活,對缺氧特別敏感,導致患者神經(jīng)興奮性毒性過程、結(jié)構(gòu)改變和神經(jīng)功能紊亂,這些結(jié)構(gòu)功能障礙可能是膿毒癥患者相關(guān)腦功能障礙發(fā)生的重要病理基礎(chǔ),患者臨床特征包括注意障礙、長期記憶障礙。執(zhí)行控制網(wǎng)絡功能主要由前扣帶皮層和外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域控制,與多巴胺系統(tǒng)和執(zhí)行控制效率有關(guān)[10-11]。有研究[12-14]結(jié)果顯示,膿毒癥患者前扣帶受損區(qū)域的神經(jīng)元死亡,而存活患者康復一年或更長時間后也可表現(xiàn)出記憶和執(zhí)行功能的損傷,說明執(zhí)行控制網(wǎng)絡效率受損與長期認知功能障礙相關(guān)。

定向網(wǎng)絡激活上頂葉和下頂葉、上丘、顳頂葉和額葉眼部的部分,涉及乙酰膽堿系統(tǒng)[15-16]。感染性休克患者該區(qū)域膽堿能神經(jīng)支配減少,海馬體CA1/CA2神經(jīng)元密度顯著降低,導致行為改變,這種缺陷可能與海馬體依賴性記憶過程受損直接相關(guān)[17],損傷會導致定向障礙和記憶問題。ANT被認為是一個強有力的注意網(wǎng)絡測試,不受語言和文化差異的影響[18-20],有助于更好地規(guī)劃認知康復計劃,并為認知預后提供更準確的信息。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后第5天,右美組警覺、定向高于非右美組,執(zhí)行情況及VAS評分低于非右美組,術(shù)后第10天,右美組警覺、定向高于非右美組,右美組執(zhí)行情況低于非右美組,說明右美托咪定有助于膿毒癥患者的早期注意網(wǎng)絡的恢復。分析原因在于:右美托咪定是一種高選擇性的腎上腺素受體激動劑,通過降低兒茶酚胺、興奮性氨基酸釋放,抑制鈣通道等途徑降低患者腦部損傷,同時右美托嘧啶可通過高選擇性的激動α 2腎上腺素能受體作用于藍斑核和脊髓部位達到鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用,進一步降低機體應激引起的腦損傷。此外,右美托咪定還可通過降低機體炎性因子的合成和釋放進而降低炎癥反應對患者腦神經(jīng)的損傷。前人研究結(jié)果顯示,手術(shù)患者使用右美托咪定進行麻醉可有效降低患者S100β蛋白和神經(jīng)元特異烯醇化酶水平,進一步說明右美托咪定對手術(shù)患者具有腦保護作用[20-21]。

細菌感染引起的炎癥反應是膿毒癥患者病情發(fā)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)之一,多種炎性因子合成和釋放可引起患者機體免疫功能紊亂,加重患者病情,同時可引起患者血氧代謝異常,乳酸合成增加,增加患者代謝酸中毒的風險,影響患者肝、腎功能[22-23]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后第5天,右美組血清TNF-α、IL-6及NF-κB、乳酸、ALT、Cr水平低于非右美組,說明右美托咪定可有效改善機體炎癥反應,降低乳酸合成,改善患者肝功能和腎功能。右美托咪定可通過抑制去甲腎上腺素的分泌、交感神經(jīng)活動等穩(wěn)定患者血流動力學,同時其可維持患者呼吸驅(qū)動力,改善患者血氧代謝,降低乳酸生成;此外,右美托咪定可通過增強副交感神經(jīng)活性,抑制交感神經(jīng)活性,緩解促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素合成,有效降低機體應激,進而緩解患者機體炎癥反應,緩解炎癥反應對患者肝、腎的損傷,進而改善患者肝腎功能[24-25]。

綜上,右美托咪定有助于膿毒癥患者的早期注意網(wǎng)絡的恢復,值得在臨床推廣。但本研究樣本量較少,可能導致部分結(jié)果存在偏崎,因此后續(xù)可進一步擴大病例數(shù),進行大樣本的多中心臨床試驗,進一步分析右美托咪定在促進膿毒癥患者的早期注意網(wǎng)絡的恢復中的應用效果。