許浩生

據(jù)2017 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)指出，中國(guó)2 型糖尿病患病率約占10.4%，居世界首位。隨著糖尿病發(fā)病率增加，其相關(guān)并發(fā)癥也隨之增加[1]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)20%～40%的2 型糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎病[2]。糖尿病并發(fā)癥與骨量減少作為常見的多發(fā)疾病，近年相關(guān)研究逐漸引起臨床廣泛關(guān)注和重視。多數(shù)學(xué)者表示，糖尿病合并骨量減少發(fā)病機(jī)制與多種因素相關(guān)，其中細(xì)胞因子的變化水平受到重點(diǎn)關(guān)注[3-4]。相關(guān)研究顯示，血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）均與糖尿病病胰島素代謝及骨細(xì)胞代謝有關(guān)[5-6]?；诖?，本研究選取2020 年7 月—2022 年9 月暨南大學(xué)附屬口腔醫(yī)院收治的74 例糖尿病合并骨量減少患者臨床資料進(jìn)行分析，探討血清FGF-2、IGF-1 在糖尿病合并骨量減少患者中表達(dá)及臨床價(jià)值，為糖尿病合并骨量減少診治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年7 月—2022 年9 月本院收治的74 例糖尿病合并骨量減少患者（合并組）進(jìn)行研究，同期選擇糖尿病患者（糖尿病組）72 例，骨量減少患者（骨量減少組）68 例，同期70 例體檢健康者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（2）符合骨量減少診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（3）近半年未接受胰島素或影響骨代謝藥物治療；（4）無其他內(nèi)分泌疾病；（5）精神和認(rèn)知正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并妊娠期糖尿?。唬?）合并1 型糖尿??；（3）骨量減少是由骨折或鈣磷代謝疾病所致；（4）合并惡性腫瘤；（5）合并甲狀腺疾??；（6）患者長(zhǎng)期臥床。所有患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過。

1.2 方法

取患者入院時(shí)清晨空腹靜脈血3 mL，離心分層，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清FGF-2、IGF-1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、骨鈣素（osteocalcin，OC）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-cterminal crosslinked telopeptides，β-CTX）、血清Ⅰ型原膠原氨基端前肽（procollagen typeⅠN-terminal propeptide，PⅠNP）水平，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。骨密度（bone mineral density，BMD）檢測(cè)：在患者足部跟骨處采用超聲波脈沖透射法骨密度儀（日立阿洛卡醫(yī)療株式會(huì)社，AOS-100SA）測(cè)量，精度2%。

1.3 觀察指標(biāo)

比較四組FGF-2、IGF-1、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（BMP、OC、BMD、β-CTX 及PⅠNP），分析FGF-2、IGF-1與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)資料均采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用（±s）的形式表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，多組間比較，使用F 檢驗(yàn)，多組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 法分析血清FGF-2 和IGF-1 與BMP、OC、β-CTX、PⅠNP 及BMD 關(guān)系。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組臨床資料比較

四組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；合并組與糖尿病組糖尿病病程比較，合并組與骨量減少組骨量減少病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 四組臨床資料比較

2.2 四組FGF-2 和IGF-1 水平比較

FGF-2 水平在對(duì)照組、糖尿病組、骨量減少組及合并組中依次升高，IGF-1 水平依次降低（P＜0.05），且上述兩種指標(biāo)組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 四組FGF-2和IGF-1水平比較（±s）

表2 四組FGF-2和IGF-1水平比較（±s）

*與對(duì)照組比較，P＜0.05；#與糖尿病組比較，P＜0.05；△與骨量減少組比較，P＜0.05。

組別FGF-2（ng/mL）IGF-1（μg/L）對(duì)照組（n=70） 4.74±1.21166.49±7.87糖尿病組（n=72）10.63±2.94* 143.73±7.38*骨量減少組（n=68） 14.87±3.21*# 135.09±7.24*#合并組（n=74） 19.27±4.07*#△ 127.55±7.05*#△F 值294.160370.020 P 值 ＜0.001 ＜0.001

2.3 四組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

對(duì)照組、糖尿病組、骨量減少組、合并組的BMP、OC 及BMD 水平均依次降低（P＜0.05），且組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組、糖尿病組、骨量減少組、合并組的β-CTX 和PⅠNP 水平均差異均依次升高（P＜0.05），且組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 四組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表3 四組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

*與對(duì)照組比較，P＜0.05；#與糖尿病組比較，P＜0.05；△與骨量減少組比較，P＜0.05。

組別BMP（μmol/L）OC（μg/L）β-CTX（ng/mL）PⅠNP（ng/mL）BMD（g/cm2）對(duì)照組（n=70）78.46±8.267.23±1.140.37±0.0540.49±5.580.91±0.05糖尿病組（n=72） 59.44±7.12* 5.37±0.98* 0.48±0.04* 45.47±5.02* 0.86±0.07*骨量減少組（n=68） 46.69±7.61*# 4.11±0.75*# 0.54±0.07*# 50.63±6.11*# 0.81±0.06*#合并組（n=74） 37.74±7.59*#△ 2.96±0.73*#△ 0.60±0.09*#△ 52.46±4.88*#△ 0.73±0.05*#△F 值379.400285.380159.46070.900126.190 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001＜0.001 ＜0.001

2.4 合并組患者血清FGF-2 和IGF-1 水平與其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

合并組患者血清FGF-2 和IGF-1 水平與BMP、OC、BMD 均呈正相關(guān)（rFGF-2=0.345、0.785、0.741，rIGF-1=0.387、0.624、0.509，P＜0.001）；與β-CTX、PⅠNP 均呈負(fù)相關(guān)（rFGF-2=-0.336、-0.423，rIGF-1=-0.373、-0.316，P＜0.001）。見表4。

表4 血清FGF-2和IGF-1水平與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

隨著物質(zhì)豐富及人們飲食、生活等結(jié)構(gòu)變化，也導(dǎo)致糖尿病發(fā)病人群逐年增多。既往研究證實(shí)，糖尿病合并骨量減少病理機(jī)制中細(xì)胞分化及生長(zhǎng)受FGF 系統(tǒng)、IGF 系統(tǒng)調(diào)控[8-10]。FGF-2 能加速血管新生與內(nèi)皮細(xì)胞分化，國(guó)外一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，在糖尿病創(chuàng)傷性潰瘍小鼠中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-2 水平增加會(huì)加速其傷口愈合，分析與FGF-2 促使有絲分裂，活化絲裂原蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路與磷酸肌醇-3/蛋白激酶B 信號(hào)通路相關(guān)[11]。有學(xué)者指出，胰島素分泌不足、糖基化終末產(chǎn)物過剩、高糖環(huán)境等因素均可能增加糖尿病合并骨量減少風(fēng)險(xiǎn)[12]。另有學(xué)者提出，糖尿病患者長(zhǎng)期保持高糖效應(yīng)會(huì)破壞生長(zhǎng)激素—IGF-1 軸功能平衡，使IGF-1 基因丟失，增加其胰島素抵抗[13]。但一項(xiàng)薈萃分析顯示，2 型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松與其IGF-1水平下降及胰島素抵抗相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病合并骨量減少組FGF-2 水平高于對(duì)照組、糖尿病組、骨量減少組，IGF-1 水平低于對(duì)照組、糖尿病組、骨量減少組。與Lin 等[15]、王萍等[16]研究結(jié)果一致。分析認(rèn)為，首先糖尿病長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，造成晚期糖基化終末產(chǎn)物翻譯后修飾FGF-2 并轉(zhuǎn)化為糖化FGF-2，加之糖化FGF-2 絲裂原活性下降，過度活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 信號(hào)通路，破壞細(xì)胞增殖凋亡進(jìn)程，進(jìn)而血清FGF-2 水平升高；其次由于IGF-1 分泌效能下降特性導(dǎo)致IGF-1呈低水平狀態(tài)，刺激胰島素拮抗激素分泌，降低胰島素敏感度，造成胰島素抵抗，進(jìn)而增加并發(fā)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，提示血清FGF-2 和IGF-1 水平可能參與了糖尿病合并骨量減少發(fā)生。

既往研究顯示，IGF-1 參與調(diào)節(jié)骨形成及骨重建，抑制OC 生成，減少堿性磷酸酶活性，降低骨分化[17-18]。經(jīng)研究證實(shí)，在骨質(zhì)疏松骨量減少骨折小鼠中局部注射IGF-1 可促進(jìn)其愈合[19]。在成骨、破骨細(xì)胞中均能檢測(cè)出IGF-1 受體，故在骨形成、骨吸收時(shí)結(jié)合IGF-1 能平衡骨量。隨著糖尿病合并骨量減少進(jìn)展，高血糖及炎癥環(huán)境加劇，導(dǎo)致FGF-2 水平升高。本研究經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析得出，糖尿病合并骨量減少患者血清FGF-2 和IGF-1水平與BMP、OC 均呈正相關(guān)，與陳小香等[20]、Huang 等[21]研究結(jié)論相似。經(jīng)臨床分析認(rèn)為，糖尿病合并骨量減少患者受胰島素抵抗或不足，炎癥反應(yīng)加劇，刺激糖化FGF-2 水平升高，弱化成骨細(xì)胞上IGF-1 受體反應(yīng)，降低骨細(xì)胞攝取氨基酸和膠原纖維能力，減少OC 分泌合成。本研究結(jié)果顯示，糖尿病合并骨量減少患者血清FGF-2 和IGF-1水平與β-CTX 均呈負(fù)相關(guān)，與Wen 等[22]研究結(jié)果一致，β-CTX 是臨床公認(rèn)骨質(zhì)疏松脆性骨折關(guān)鍵標(biāo)志物，可作為糖尿病合并骨量減少重要危險(xiǎn)因素之一。本研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并骨量減少患者血清FGF-2 和IGF-1 水平與均BMD 呈正相關(guān)，與PⅠNP 均呈負(fù)相關(guān)。分析認(rèn)為，2 型糖尿病患者FGF-2 升高，骨密度隨IGF-1 下降而下降，提示FGF-2 和IGF-1 異常會(huì)破壞骨代謝調(diào)節(jié)能力，加速2 型糖尿病患者骨吸收，進(jìn)而引起骨量減少。

綜上所述，在糖尿病合并骨量減少患者中血清FGF-2 水平較高，血清IGF-1 水平較低，且與糖尿病合并骨量減少關(guān)系緊密，可作為其早期重要檢測(cè)指標(biāo)。