肖園園 景德龍 韓忠杰 婁晶

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率在國(guó)內(nèi)癌癥中逐年增高，分別位于第三位和第二位[1]。目前診斷CRC 最有效的方式依然是腸鏡下活體組織檢查，存在出血、穿孔等風(fēng)險(xiǎn)，影像學(xué)檢查能夠直觀、全面地顯示CRC 的部位、形態(tài)、大小、周圍侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，是臨床診療過(guò)程中的重要一環(huán)，傳統(tǒng)術(shù)前影像檢查方法包括CT、MRI 和PETCT 等，但是這些檢查對(duì)CRC 異質(zhì)性描述效果不甚理想。近年來(lái)，影像組學(xué)作為一項(xiàng)非侵入新興技術(shù)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注，多項(xiàng)研究表明，影像組學(xué)可以應(yīng)用于各種腫瘤的TNM 分期、組織學(xué)分級(jí)、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估[2-3]，其在CRC 診療過(guò)程中也廣泛應(yīng)用，本文就近年來(lái)影像組學(xué)技術(shù)在CRC 診療中的研究進(jìn)行總結(jié)及探討。

1 影像組學(xué)技術(shù)基本原理和工作流程

影像組學(xué)是一個(gè)新興的轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域，旨在通過(guò)從傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像（如CT、MRI 和PET-CT 等）中高通量地提取大量醫(yī)學(xué)影像特征，將這些影像特征轉(zhuǎn)化為高維數(shù)據(jù)，運(yùn)用專門(mén)的計(jì)算機(jī)軟件篩選出定量的、可挖掘的影像特征用以評(píng)價(jià)腫瘤時(shí)間上、空間上的各種異質(zhì)性，從而為指導(dǎo)臨床決策提供數(shù)據(jù)支持[4]。

影像組學(xué)工作流程主要包括：（1）數(shù)據(jù)采集。包括醫(yī)學(xué)圖像、臨床數(shù)據(jù)及分子數(shù)據(jù)，獲取圖像后，應(yīng)對(duì)圖像進(jìn)行預(yù)處理，以提高圖像質(zhì)量[5]。（2）圖像分割。通常包括手動(dòng)、半自動(dòng)、自動(dòng)三種方式，以獲取病灶感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）。（3）特征提取及降維，即從分割的ROI 中提取影像組學(xué)特征，包括形狀特征、直方圖特征、紋理特征及基于過(guò)濾器的特征（如小波特征、Gabor 特征等），為防止過(guò)擬合，需采用聚類分析法、主成分分析法（principal component analysis，PCA）等機(jī)器學(xué)習(xí)方法降維[6]，去除冗余、不穩(wěn)定的特征，選取高性能的特征。（4）模型構(gòu)建、分類及驗(yàn)證，建立預(yù)測(cè)/分類模型常用方法有邏輯回歸分析、K 近鄰算法（k-nearest neighbour，KNN）、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、深度學(xué)習(xí)等[7-8]，構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型需要進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證。

2 影像組學(xué)技術(shù)在CRC診療中的應(yīng)用

近年來(lái)，影像組學(xué)技術(shù)在CRC 診療中的應(yīng)用主要集中在以下幾方面：（1）評(píng)估術(shù)前TNM 分期；（2）預(yù)測(cè)CRC 的Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）基因突變；（3）預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存；（4）預(yù)測(cè)局部晚期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）在新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）后的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）情況。

2.1 評(píng)估術(shù)前TNM 分期

對(duì)于早期（T1、T2期）CRC，可直接選擇手術(shù)切除；而對(duì)于局部進(jìn)展期（T3、T4期）病變，多先行nCRT 降期之后再行全系膜切除術(shù)（total mesorect excision，TME）。因此，CRC 患者術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估TNM 分期對(duì)治療方案的選擇參考意義重大。Liang等[9]對(duì)494 例CRC 患者的CT 圖像進(jìn)行紋理分析，提取了16 個(gè)紋理特征作為腫瘤T 分期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，結(jié)果顯示訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的ROC 曲線下的面積（area under curve，AUC）分別為0.792 和0.708。Meng 等[10]對(duì)345 例行多參數(shù)磁共振成像（MP-MRI）檢查的CRC 患者進(jìn)行腫瘤分化程度評(píng)估，結(jié)果顯示，采用最大相關(guān)最小冗余（maximum relevance and minimum redundancy，MRMR）算法和最小絕對(duì)收縮和選擇（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法構(gòu)建的影像組學(xué)特征可用于評(píng)估腫瘤分化程度，其AUC 為0.720[95%CI（0.621，0.819）]，從而證明了基于MP-MRI 的影像組學(xué)特征具有無(wú)創(chuàng)性評(píng)估直腸癌組織病理學(xué)的潛力。張?zhí)炱娴萚11]回顧性分析了83 例CRC 患者的高分辨T2WI 和磁共振體素不相干（IVIM）功能圖像，提取1 427 個(gè)影像組學(xué)特征，通過(guò)LASSO 算法進(jìn)行降維后得到32 個(gè)對(duì)病理分期最有價(jià)值的組學(xué)特征，采用邏輯回歸模型建立單序列及聯(lián)合序列Rad 評(píng)分，經(jīng)驗(yàn)證表明，聯(lián)合序列Rad 評(píng)分的診斷效能最佳，AUC 為0.929[95%CI（0.78，1.00）]，敏感度、特異度分別為0.81、0.75。上述研究均表明，通過(guò)篩選獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，建立合適的影像組學(xué)模型，可用于CRC 術(shù)前預(yù)測(cè)TNM 分期，為臨床決策提供理論支持，而目前相關(guān)研究多為回顧性單中心研究，圖像來(lái)源單一，構(gòu)建的影像組學(xué)模型泛化性差，紋理特征篩選及模型建立，仍需進(jìn)一步多中心研究支持。

2.2 預(yù)測(cè)CRC 的KRAS 基因突變

近年來(lái)，基因檢測(cè)技術(shù)不斷發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系逐漸成熟，將腫瘤的醫(yī)學(xué)圖像和基因表達(dá)相匹配是精準(zhǔn)腫瘤學(xué)發(fā)展的重要研究方向。目前，對(duì)于CRC 研究較多的是KRAS 基因突變。大約40% CRC患者存在KRAS 基因突變，且對(duì)于西妥昔、帕尼單抗等抗表皮生長(zhǎng)因子抗體（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向藥物具低反應(yīng)性的特點(diǎn)[12]。有研究表明，抗EGFR 靶向治療的預(yù)后預(yù)測(cè)與特異性KRAS 基因相關(guān)，KRAS 基因突變提示抗EGFR靶向治療存在不良反應(yīng)，如果采用抗EGFR 治療，不僅會(huì)產(chǎn)生較差的治療效果，而且會(huì)導(dǎo)致生存期縮短[13]。因此，CRC 患者如果進(jìn)行分子靶向藥物治療，進(jìn)行KRAS 基因檢測(cè)非常有必要。樊芮娜等[14]基于MR T2WI 影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)模型、臨床模型及影像組學(xué)-臨床聯(lián)合模型，評(píng)價(jià)各模型預(yù)測(cè)CRC 患者KRAS 基因亞型的效能，結(jié)果聯(lián)合模型預(yù)測(cè)KRAS 基因亞型的AUC 顯著高于臨床模型（P＜0.05）。此外，KRAS 基因突變與CRC 肝轉(zhuǎn)移患者的特定復(fù)發(fā)模式密切相關(guān)[15]，將影像參數(shù)與KRAS 狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，比定性影像評(píng)估具有顯著優(yōu)勢(shì)，可以更好地指導(dǎo)癌癥治療，預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。Granata等[16]首次采用CE-MRI 成像評(píng)估了大鼠肉瘤（rat sarcoma，RAS）基因突變與肝轉(zhuǎn)移患者影像組學(xué)數(shù)據(jù)的相關(guān)性，該研究聯(lián)合了T1WI 和T2WI 多序列圖像，基于病變形態(tài)學(xué)的紋理特征和參數(shù)，對(duì)每例患者進(jìn)行單因素和多因素分析，結(jié)果，使用單因素分析，獲得的準(zhǔn)確率并不令人滿意，而采用多因素分析和分類方法，僅以紋理特征作為預(yù)測(cè)因子的KNN算法就達(dá)到了最優(yōu)結(jié)果（AUC=0.84），值得注意的是，該研究影像數(shù)據(jù)來(lái)自兩臺(tái)不同型號(hào)的MR，可能存在采集參數(shù)間的差異，缺少影像組學(xué)特征與除病變形態(tài)學(xué)之外的其他臨床預(yù)后因素的相結(jié)合。

2.3 預(yù)測(cè)患者轉(zhuǎn)移及生存

CRC 患者術(shù)后局部轉(zhuǎn)移是影響臨床治療是否獲益的重要因素，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）是CRC 的主要轉(zhuǎn)移部位，也是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的重要原因，因此術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至關(guān)重要[17]。李夢(mèng)蕾等[18]在767 例CRC 患者中，基于增強(qiáng)CT 門(mén)靜脈期圖像的影像組學(xué)特征和臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行CRC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個(gè)體化術(shù)前預(yù)測(cè)，單獨(dú)提取了周圍淋巴結(jié)的影像組學(xué)特征，構(gòu)建了6 個(gè)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行比較，結(jié)果表明臨床-原發(fā)灶-周圍淋巴結(jié)聯(lián)合模型為最佳模型，使AUC 從0.697 0 增加到0.730 5，依據(jù)此最優(yōu)模型生成列線圖可實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)模型可視化，從而實(shí)現(xiàn)臨床醫(yī)生術(shù)前對(duì)CRC 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測(cè)。Inchingolo 等[19]提及一項(xiàng)研究中前瞻性地將CRC 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病理和MRI 圖像進(jìn)行了節(jié)點(diǎn)到節(jié)點(diǎn)的匹配和標(biāo)記，成功開(kāi)發(fā)了一個(gè)新的預(yù)測(cè)模型能夠準(zhǔn)確識(shí)別LNM，該模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集中的AUC 值分別為0.846 和0.733，此外該模型還可以進(jìn)一步區(qū)分轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和腫瘤沉積物，表明影像組學(xué)可以對(duì)CRC 患者區(qū)域LNM 早期識(shí)別提供可靠的證據(jù)，為進(jìn)一步的前瞻性研究提供了新的研究思路及方法。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）在約25% 的CRC 患者中發(fā)生，更為常見(jiàn)的是同步性轉(zhuǎn)移（14%～17%）而不是異時(shí)性轉(zhuǎn)移（8%～15%）[20]。Lee 等[21]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN）分析Ⅰ～Ⅲ期2 019 例CRC 患者的肝臟CT 影像學(xué)特征，預(yù)測(cè)CRLM 的5 年異時(shí)性轉(zhuǎn)移（5-year metachronous liver metastasis，5YLM），使用VGG16 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型提取肝臟影像特征并進(jìn)行預(yù)處理，PCA 降維后并將第1 主成分（PC1）至第10 主成分（PC10）等新特征集作為預(yù)測(cè)模型的成像特征，將具有PC1 和臨床特征（年齡、性別、T 分期、N 分期）的模型進(jìn)行關(guān)聯(lián)性研究，結(jié)果臨床-影像組合模型預(yù)測(cè)CRLM 5 年異時(shí)性轉(zhuǎn)移的性能最高（平均AUC 為0.747），但是該模型中，肝臟影像學(xué)特征缺乏對(duì)5 年死亡率額外的預(yù)測(cè)能力（平均AUC 為0.690），而且缺少同時(shí)包含腹部CT 圖像和臨床信息的開(kāi)放性數(shù)據(jù)庫(kù)，導(dǎo)致模型泛化能力差。

影像組學(xué)技術(shù)也被用來(lái)預(yù)測(cè)CRC 患者的生存預(yù)期，進(jìn)而幫助臨床進(jìn)行治療選擇和患者分層。諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn)一些影像組學(xué)特征與無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）相關(guān)[22-23]。最近的一項(xiàng)研究中，Lv等[22]回顧性分析196 例經(jīng)病理證實(shí)的CRC 患者（Ⅰ～Ⅳ期）的18F-FDG PET-CT 影像資料，術(shù)前臨床因素、血清腫瘤標(biāo)志物和PET-CT 影像特征被納入PFS 分析，研究中構(gòu)建了一個(gè)預(yù)測(cè)各期CRC 患者預(yù)后的原始模型（M1），通過(guò)基因18F-FDG PETCT 影像組學(xué)模型（M2）對(duì)Ⅲ期CRC 患者的PFS 進(jìn)行單獨(dú)評(píng)估，結(jié)果臨床-生物學(xué)-影像學(xué)綜合模型M1 預(yù)測(cè)PFS 效果最佳[C 指數(shù)0.780，95%CI（0.634，0.877）]，腫瘤標(biāo)志物糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）對(duì)M1 模型的預(yù)后預(yù)測(cè)貢獻(xiàn)最大，而影像組學(xué)特征對(duì)M2 模型的預(yù)后影響更大，因此利用術(shù)前18F-FDG PET/CT 影像組學(xué)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)CRC 預(yù)后，對(duì)協(xié)助CRC 個(gè)體化精準(zhǔn)治療的管理和決策具有潛在價(jià)值，期待嘗試進(jìn)行前瞻性研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證該模型，并研究分階段（如ⅢA、ⅢB、ⅢC）患者的預(yù)后。

2.4 預(yù)測(cè)LARC 患者nCRT 后的病理完全緩解

目前，nCRT 降期之后行TME 是LARC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，10%～25%的患者在放化療后實(shí)現(xiàn)pCR，這些對(duì)放化療反應(yīng)良好的患者，可實(shí)施仔細(xì)定期監(jiān)測(cè)的觀望策略[24]，因此，術(shù)前預(yù)測(cè)準(zhǔn)確的nCRT 效果，對(duì)于制訂個(gè)體化診療方案至關(guān)重要。預(yù)測(cè)和評(píng)估nCRT 治療效果的首選影像檢查是MRI，MRI 影像組學(xué)技術(shù)已經(jīng)在無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)LARC 患者nCRT 后病理完全緩解方面得到了普及，目前相關(guān)研究中多存在一定的局限性，比如用于驗(yàn)證的患者數(shù)量不足，或者缺乏與放射科醫(yī)生MRI 判讀的比較等。一項(xiàng)對(duì)114 例LARC 患者的研究表明，基于T2WI 的影像組學(xué)模型在預(yù)測(cè)pCR 方面的診斷效果優(yōu)于T2WI 和彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）的定性評(píng)估[25]。為了測(cè)試影像組學(xué)技術(shù)在CRC 患者中的穩(wěn)定性，Shahzadi 等[26]表明，只有一項(xiàng)研究可以用于外部驗(yàn)證，提示該研究總體上缺乏可重復(fù)性，需要進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化，才可作為一種有用的臨床工具。Shin 等[27]回顧性分析898 例LARC 患者，評(píng)價(jià)基于MRI 數(shù)據(jù)的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)LARC 患者nCRT 后pCR 的效果，并將其與放射科醫(yī)生的視覺(jué)評(píng)估進(jìn)行比較，該研究主要采用了T2WI、表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）序列，同時(shí)進(jìn)行了大規(guī)模驗(yàn)證來(lái)評(píng)估上述模型，結(jié)果顯示T2WI 模型、ADC 模型和兩者聯(lián)合模型的AUC 分別為0.82、0.79 和0.82，T2WI 和聯(lián)合模型之間沒(méi)有差異，而ADC 模型的表現(xiàn)不如聯(lián)合模型，T2WI 模型對(duì)腫瘤回縮分級(jí)的分類性能優(yōu)于放射科醫(yī)生分類性能，其敏感度（80.0%）較高，特異度（68.4%）較低。以上研究均表明基于MRI 數(shù)據(jù)建立的影像組學(xué)模型可用于評(píng)估LARC 患者對(duì)nCRT 的pCR，為選擇器官保留策略的患者提供有價(jià)值的信息，但未來(lái)應(yīng)該集中在標(biāo)準(zhǔn)化MR 協(xié)議的多中心研究上，以驗(yàn)證和測(cè)試影像組學(xué)模型的可行性及其在日常臨床實(shí)踐中的潛在用途。

3 總結(jié)與展望

影像組學(xué)在CRC 術(shù)前分期、基因突變預(yù)測(cè)、預(yù)后預(yù)測(cè)及新輔助治療效果評(píng)估方面已取得階段性研究成果，然而，對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者進(jìn)行整體輔助放化療的獲益評(píng)估是臨床的一大挑戰(zhàn)[28]，CRC Ⅲ期患者是全球公認(rèn)的可以從放化療中獲益的患者，而對(duì)于具有其他臨床危險(xiǎn)因素的Ⅱ期患者，放化療的優(yōu)勢(shì)仍存在爭(zhēng)議，下一步研究的主要領(lǐng)域應(yīng)是側(cè)重評(píng)估影像組學(xué)在對(duì)可能受益于輔助放化療的非轉(zhuǎn)移性CRC 高?；颊哌M(jìn)行分層方面的表現(xiàn)。盡管目前影像組學(xué)技術(shù)在CRC 診療中具有良好價(jià)值，但應(yīng)該注意的是，影像組學(xué)技術(shù)在常規(guī)實(shí)施之前，仍面臨諸多挑戰(zhàn)：醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和驗(yàn)證，預(yù)測(cè)模型泛化能力不足，缺乏前瞻性多中心研究等。因此，亟需制定并嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)化的圖像采集和重建方案，引入新理論，如FAIR 數(shù)據(jù)管理準(zhǔn)則[29]，構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)通過(guò)增加數(shù)據(jù)樣本量和數(shù)據(jù)多樣性以提升模型的泛化性，因此未來(lái)的發(fā)展方向是多中心研究，即通過(guò)聯(lián)合多中心數(shù)據(jù)可解決樣本量和多樣性的問(wèn)題[30]。筆者認(rèn)為，通過(guò)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的共同努力，隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，影像組學(xué)技術(shù)可以在CRC 診療中實(shí)現(xiàn)從臨床研究轉(zhuǎn)化為臨床常規(guī)實(shí)踐，從而促進(jìn)CRC 的個(gè)性化精準(zhǔn)治療。