鄭雙 王巖 荀蕾 李瓊 祁小龍 谷野 李立竹 陶竹 關(guān)斌王拱辰 張懷斌 鄭俐婷 徐峰 胡浩 劉星 呂呈 李欣悅張朕 張彤彤

門靜脈高壓作為肝硬化發(fā)展過程中常見的病理生理環(huán)節(jié)，既是慢性肝病進(jìn)展的重要并發(fā)癥之一，同時(shí)也是發(fā)生其他并發(fā)癥的驅(qū)動(dòng)因素[1-2]。其臨床表現(xiàn)多種多樣，以食管胃底靜脈曲張出血（esophagealgastricvariceal bleeding，EGVB）為最常見的急重并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)55.6%[3-4]。因此，盡早發(fā)現(xiàn)合并食管胃底靜脈曲張（esophageal-gastric varices，EGV）患者、評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)、及時(shí)采取相應(yīng)防治措施，對(duì)阻止肝硬化門靜脈高壓患者的疾病進(jìn)展及全病程管理尤為重要。本研究通過回顧性分析866 例肝硬化患者的臨床數(shù)據(jù)，旨在探討分析遼寧地區(qū)肝硬化門靜脈高壓EGV 的篩查及防治現(xiàn)狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例選自沈陽市第六人民醫(yī)院、本溪市第六人民醫(yī)院、朝陽市第四人民醫(yī)院、盤錦市傳染病醫(yī)院、丹東市第六人民醫(yī)院、遼陽市傳染病醫(yī)院、阜新市傳染病醫(yī)院2018 年1 月—2020 年12 月收治的866 例肝硬化患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次入院，年齡18～75 周歲；②臨床或病理診斷為肝硬化。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝癌及其他惡性腫瘤；②臨床數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失；③非遼寧籍。該研究已通過上述醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

（1）資料收集。通過病例收集肝硬化患者的臨床資料，包括性別、年齡、肝硬化病因、肝功能Child-Pugh 分級(jí)、內(nèi)鏡檢查及治療情況。（2）診斷依據(jù)。①代償性肝硬化：基于組織學(xué)或臨床表現(xiàn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查[血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、低蛋白血癥、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）/血小板計(jì)數(shù)（PLT）比率指數(shù)（APRI）＞2、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.3 或凝血酶原時(shí)（PT）延長(zhǎng)]、影像學(xué)檢查（B 超、肝臟瞬時(shí)彈性硬度檢測(cè)或CT 等）提示肝硬化或門靜脈高壓特征，以及內(nèi)鏡顯示EGV或消化道異位靜脈曲張等。②失代償性肝硬化：已發(fā)生EGVB、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥的肝硬化[5]。③出血高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張：中-大型靜脈曲張、小靜脈曲張合并紅色征或肝功能Child-Pugh C 級(jí)[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

在納入的866 例肝硬化患者中，男554 例，女312 例， 男女比例約為1.7∶1； 平均年齡（53.43±12.11）歲；病因：慢性乙型肝炎608 例，酒精性肝炎84 例，丙型肝炎74 例，其他100 例；肝功能：A 級(jí)367 例，B 級(jí)344 例，C 級(jí)155 例；代償期358 例，失代償期508 例。

358 例代償期患者中，男208 例，女150 例；平均年齡（52.18±12.31）歲；病因：慢性乙型肝炎276 例，酒精性肝炎6 例，丙型肝炎38 例，其他38 例；肝功能：A 級(jí)323 例，B 級(jí)35 例。

508 例失代償期患者中，男346 例，女162 例；平均年齡（54.31±11.52）歲；病因：慢性乙型肝炎332 例，酒精性肝炎78 例，丙型肝炎36 例，其他62 例；肝功能：A 級(jí)44 例，B 級(jí)309 例，C 級(jí)155 例。

2.2 不同性別肝硬化病因構(gòu)成

在554 例男性肝硬化患者中，慢性乙型肝炎375 例（67.69%），酒精性肝炎78 例（14.08%），丙型肝炎47 例（8.48%），慢性乙型肝炎合并酒精性肝炎32 例（5.78%），自身免疫性肝病5 例（0.90%），原發(fā)性膽汁性肝硬化4 例（0.72%），其他原因所致肝硬化13 例（2.35%）。312 例女性肝硬化患者中，其中慢性乙型肝炎233 例（74.68%），酒精性肝炎6 例（1.92%），丙型肝炎27 例（8.65%），慢性乙型肝炎合并酒精性肝炎2 例（0.64%），自身免疫性肝病20 例（6.41%），原發(fā)性膽汁性肝硬化10 例（3.21%），其他原因所致肝硬化14 例（4.49%）。男性患酒精性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)為女性的7 倍；女性自身免疫性肝病的發(fā)病率是男性的7 倍，而原發(fā)性膽汁性肝硬化則是男性的4 倍。見圖1。

圖1 肝硬化病因的性別構(gòu)成

2.3 不同年份肝硬化病因構(gòu)成

在納入的866 例肝硬化患者中，2018 年260 例，2019 年381 例，2020 年225 例。2019 年肝硬化患者比2018 年增加了46.54%，其中乙型肝炎病毒（HBV）感染和丙型肝炎病毒（HCV）感染增加了41.78%，而酒精性肝炎增加了68.18%；慢性乙型肝炎所占比例從2018 年的73.08%降至2020 年的65.78%，酒精性肝炎所致肝硬化的比例從2018 年的8.46%增加至2020 年的11.11%。見表1。

表1 肝硬化病因的年份構(gòu)成[例（%）]

2.4 篩查與防治

358 例代償期患者中，2 例行非選擇性β 受體阻滯劑（non-selective β-blocker，NSBB）藥物治療，治療藥物均為普萘洛爾；106 例（29.61%）行內(nèi)鏡檢查，69 例患者為出血高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張，其中27 例行內(nèi)鏡預(yù)防治療（單純食管靜脈曲張內(nèi)鏡套扎術(shù)14 例、單純胃底組織膠注射治療11 例、食管套扎聯(lián)合胃底組織膠注射治療2 例）；3 例行單純?cè)缙诮?jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔內(nèi)支架分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt，TIPSS）治療。

508 例失代償期患者中，75 例行NSBB 藥物治療，其中普萘洛爾67 例、卡維地洛治療8 例；396 例（77.95%）行內(nèi)鏡檢查，105 例行內(nèi)鏡治療，其中接受再出血預(yù)防治療27 例；31 例行介入治療，其中單純TIPSS 治療29 例、TIPSS 聯(lián)合門靜脈側(cè)支栓塞治療2 例。

在502 例進(jìn)行內(nèi)鏡篩查的患者中，2018 年共139 例患者進(jìn)行了內(nèi)鏡篩查，其中20 例患者存在出血高風(fēng)險(xiǎn)，6 例（30%）患者進(jìn)行內(nèi)鏡預(yù)防治療；曲張伴出血患者59 例，內(nèi)鏡治療22 例，7 例行介入治療，其余30 例選擇以NSBB 為主的保守治療。2019 年共223 例患者進(jìn)行了內(nèi)鏡篩查，其中28 例患者存在出血高風(fēng)險(xiǎn)，13 例（46.43%）患者進(jìn)行內(nèi)鏡預(yù)防治療；曲張伴出血患者80 例，內(nèi)鏡治療35 例，17 例行介入治療，其余患者選擇NSBB 治療。2020 年共140 例患者進(jìn)行了內(nèi)鏡篩查，其中21 例患者存在出血高風(fēng)險(xiǎn)，8 例（38.10%）患者進(jìn)行內(nèi)鏡預(yù)防治療；曲張伴出血患者50 例，內(nèi)鏡治療21 例，10 例介入治療，其他患者均選擇NSBB 治療。患者的內(nèi)鏡篩查率從2018 年53.46%增加至2020 年的62.22%。不同年份曲張伴出血在進(jìn)行內(nèi)鏡治療、介入治療及NSBB 治療方案的選擇上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.198，P＞0.05）。

3 討論

肝硬化作為慢性肝病的晚期階段，以彌漫性肝纖維化和再生結(jié)節(jié)形成為主要病理學(xué)特點(diǎn)[7]，可導(dǎo)致門靜脈壓力增高、肝細(xì)胞功能障礙及其相關(guān)的多種并發(fā)癥。近年來肝硬化的發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，現(xiàn)已成為全球主要健康問題之一，嚴(yán)重危害人類的身體健康[8]。

歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的肝硬化患者以丙型肝炎和酒精性肝炎為主要發(fā)病原因[9]。本研究結(jié)果提示遼寧地區(qū)肝硬化以慢性乙型肝炎為主要病因，這與江蘇[10]、湖北[11]、西藏[12]、甘肅蘭州[13]、寧夏[14]地區(qū)一致。酒精性肝炎作為第二大病因，所致肝硬化比例從2018 年的8.46%增加至2020 年的11.11%，考慮與遼寧地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活習(xí)慣的改變有關(guān)。肝硬化病因存在顯著性別差異，區(qū)別于歐美國(guó)家男女約為3∶1 的發(fā)病比例[15]，本研究男女發(fā)病比例約為1.7∶1，但均是男性患者居多，這可能與女性體內(nèi)雌二醇通過消除氧自由基和抑制線粒體過氧化反應(yīng)，從而對(duì)肝臟起到保護(hù)作用，抑制肝硬化的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[16-18]。就具體病因而言，酒精性肝炎男性患者肝硬化發(fā)病率為女性患者的7 倍，這可能是由于一些復(fù)雜的社會(huì)因素導(dǎo)致，如男性所占人口比例增加、社會(huì)交往頻繁、感染機(jī)會(huì)增加及飲酒量較多等[19]。而自身免疫性肝病女性的肝硬化發(fā)病率為男性患者的7 倍，考慮與女性自身免疫性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[20]，其原因目前尚不清楚，可能與不同性別間X 染色體的基因差異、性激素的分泌及下丘腦-垂體-性腺軸的改變有關(guān)[21]。

目前針對(duì)EGVB 的臨床管理策略主要有四個(gè)方面：首先是預(yù)防靜脈曲張形成，即初級(jí)前預(yù)防；其次是預(yù)防靜脈曲張出血，即初級(jí)預(yù)防；然后是對(duì)于急性EGVB 的治療；最后是預(yù)防再出血，又稱次級(jí)預(yù)防[5，22]。國(guó)內(nèi)外指南均推薦肝硬化患者定期行內(nèi)鏡檢查以篩查出高風(fēng)險(xiǎn)的靜脈曲張[4，23]，對(duì)于門脈高壓肝硬化患者推薦NSBB 治療或內(nèi)鏡下套扎治療[24]。本研究顯示，遼寧地區(qū)肝硬化患者的內(nèi)鏡篩查率逐年增加，從2018 年的53.46%增加至2020 年的62.22%，內(nèi)鏡篩查率提高了8.76%，但代償期患者行內(nèi)鏡篩查比例（29.61%）仍較低。這種現(xiàn)象可能由于：（1）技術(shù)水平限制，EGV 內(nèi)鏡篩查及治療未在遼寧地區(qū)廣泛開展；（2）患者對(duì)于疾病認(rèn)識(shí)不足，對(duì)于內(nèi)鏡檢查及治療帶來的不適和風(fēng)險(xiǎn)過于擔(dān)心；（3）醫(yī)患雙方對(duì)一級(jí)預(yù)防在門靜脈高壓全病程的重視程度不足；（4）部分患者經(jīng)濟(jì)條件有限，拒絕內(nèi)鏡篩查及預(yù)防治療。因此，門靜脈高壓的早診早治、三級(jí)預(yù)防、患者個(gè)體化精準(zhǔn)化管理，以及無創(chuàng)、精準(zhǔn)且易推行的肝硬化門靜脈高壓的診斷和監(jiān)測(cè)技術(shù)亟待建立[25]。

對(duì)于肝硬化失代償期患者，僅41 例患者接受再出血預(yù)防內(nèi)鏡治療，均未聯(lián)合NSBB 藥物治療；行單純TIPSS 治療的患者僅29 例。目前NSBB 藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療是預(yù)防再次出血的一線治療方式，TIPSS 是指南推薦的二線治療方式[5]。這提示遼寧地區(qū)針對(duì)肝硬化失代償期患者再出血的預(yù)防性治療并不規(guī)范，行介入治療的比例較低，這可能與國(guó)內(nèi)外指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案有待統(tǒng)一、介入治療費(fèi)用昂貴有關(guān)。

綜上，本研究為目前遼寧地區(qū)較大規(guī)模的肝硬化病因變遷及EGVB 防治的現(xiàn)狀分析。今后的工作需要繼續(xù)做好高危人群的篩查、提高醫(yī)患雙方靜脈曲張的認(rèn)識(shí)、增加門靜脈高壓金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)技術(shù)—肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）及其無創(chuàng)替代技術(shù)的應(yīng)用，加強(qiáng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multi-disciplinary team，MDT）協(xié)作治療，提高醫(yī)生對(duì)門靜脈高壓全病程的認(rèn)識(shí)與評(píng)估，努力延長(zhǎng)患者生命的同時(shí)，改善患者的生活質(zhì)量。