溫國亮 王玉文

凍融胚胎移植（frozen embryo transfer，F(xiàn)ET）為體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中重要步驟之一，可有效提高臨床妊娠率，且相較于鮮胚取卵，耗時短，且隨著技術愈發(fā)成熟，已廣泛用于臨床[1-2]。但研究發(fā)現(xiàn)，利用輔助生殖技術進行妊娠后的胚胎著床率、臨床妊娠率卻未能得到顯著提升，考慮可能與患者子宮內(nèi)膜容受性有關[3]。子宮內(nèi)膜容受性與子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類型等指標密切相關[4]，當子宮內(nèi)膜厚度較可成功妊娠的最低厚度更低時，則稱為薄型子宮內(nèi)膜，臨床通常以人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hGG）日或黃體中期子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm 為臨界值評估薄型子宮內(nèi)膜[5]，薄型子宮內(nèi)膜患者內(nèi)膜轉化日子宮內(nèi)膜容受性不足，則易導致胚胎著床失敗、早期流產(chǎn)等情況發(fā)生，因此臨床對于薄型子宮內(nèi)膜患者，需使用適當藥物治療，在內(nèi)膜轉化日前提高患者子宮內(nèi)膜容受性。以往針對該病的治療以激素補充為主，其中戊酸雌二醇作為雌激素可促進內(nèi)膜生長，進而增加子宮內(nèi)膜厚度，而地屈孕酮可促進孕激素分泌，促使內(nèi)膜向分泌期轉化，兩種藥物序貫治療具有一定臨床療效，但研究發(fā)現(xiàn)，長期運用激素補充會增加靜脈血栓風險[6]。阿司匹林作為乙酰水楊酸類藥物，可有效減弱血小板活性，進而預防血栓形成，使患者子宮局部血流狀態(tài)得到顯著改善，共同提高其臨床療效[7]。因此，本研究旨在探究阿司匹林聯(lián)合戊酸雌二醇和地屈孕酮治療薄型子宮內(nèi)膜對患者移植周期子宮內(nèi)膜血流及性激素水平的影響，取得一定成果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年5 月—2022 年5 月于九江市婦幼保健院輔助生殖科接受治療的70 例薄型子宮內(nèi)膜患者。納入標準：（1）符合文獻[8]《孕育指導與不孕指南》中有關薄型子宮內(nèi)膜診斷標準，即超聲結果顯示黃體中期子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm；（2）月經(jīng)規(guī)律且伴侶精液檢查正常，性生活正常且未采取避孕措施，1 年內(nèi)未受孕；（3）至少有1 個優(yōu)質胚胎；（4）計劃實施FET。排除標準：（1）雙側輸卵管均存在堵塞；（2）合并肝腎功能不全；（3）近3 個月內(nèi)接受其他激素類藥物治療；（4）合并子宮畸形、宮腔粘連等疾病。以隨機數(shù)字表法分為激素組和聯(lián)合組各35 例。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理會員會批準?；颊咦栽负炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法

激素組：于月經(jīng)第5 天予以戊酸雌二醇片口服治療：口服戊酸雌二醇片（生產(chǎn)廠家：DELPHARM Lille S.A.S.，注冊證號：國藥準字J20171038，規(guī)格：1 mg）1 mg/次，1 次/d；地屈孕酮治療：陰超監(jiān)測排卵后口服地屈孕酮片（生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V，注冊證號：國藥準字HJ20170221，規(guī)格：10 mg）10 mg/次，2 次/d，連續(xù)28 d 為1 個周期。聯(lián)合組在激素組基礎上聯(lián)合阿司匹林治療：月經(jīng)第5 天口服阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司，批準文號：國藥準字H14024002， 規(guī)格：25 mg）50～100 mg/d，1 次/d，連續(xù)28 d 為1 個周期。兩組均治療2 個月經(jīng)周期后進入移植周期，內(nèi)膜轉化后第4 天或第6 天實施胚胎移植，并繼續(xù)治療至移植后14 d，經(jīng)期及妊娠檢測陽性時停止。

1.3 觀察指標及評價標準

對比兩組治療前、內(nèi)膜轉化日的性激素水平、子宮內(nèi)膜血流水平變化，比較兩組內(nèi)膜轉化日子宮內(nèi)膜容受性水平（子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類型）。比較兩組妊娠結局（胚胎種植率、臨床妊娠率）。

1.3.1 性激素水平、子宮內(nèi)膜血流水平檢測 治療前、內(nèi)膜轉化日常規(guī)靜脈采血5 mL 置于抗凝管，以3 000 r/min 離心血樣10 min，提取血清并于-70 ℃條件下保存待測；通過電化學發(fā)光免疫法測定兩組血清性激素[血清促卵泡激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、 雌二醇（estradiol，E2）、 孕酮（progesterone，P）]水平，試劑盒來自上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司。采用PL-9800 多普勒彩超儀（徐州派爾電子有限公司）診斷，陰道探頭頻率調至為5 MHz，啟動彩色血流及多普勒模式，于子宮內(nèi)膜血流最顯著區(qū)域，測量其舒張末期流速（end diastolic velocity，EDV）、收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、 搏動指數(shù)（pulse index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）。

1.3.2 子宮內(nèi)膜厚度及類型 采用PL-9800 多普勒彩超儀（徐州派爾電子有限公司）測量其內(nèi)膜轉化日子宮內(nèi)膜厚度，指的是取子宮體正中矢狀面，測定雙側子宮內(nèi)膜強回聲與聲暈交界最大距離。子宮內(nèi)膜分型則按照Gonen 標準，A 型：典型三線型或多層子宮內(nèi)膜；B 型：均一的中等強度回聲，子宮腔強回聲，中線斷續(xù)不清；C 型：均質強回聲，無子宮中線回聲。

1.3.3 妊娠結局 胚胎種植率=孕囊數(shù)/移植總胚胎數(shù)×100%。臨床妊娠：于內(nèi)膜轉化日后4 周時進行B 超檢查，以見到妊娠囊及胎心搏動為標準確定是否臨床妊娠，臨床妊娠率=臨床妊娠例數(shù)/本組總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 19.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，其中性激素水平（FSH、E2、P）、子宮內(nèi)膜血流水平（EDV、PSV、PI、RI）、子宮內(nèi)膜厚度等均以（±s）形式表示，組間對比使用獨立t 檢驗，組內(nèi)對比使用配對t 檢驗，子宮內(nèi)膜類型、胚胎種植率、臨床妊娠率等以率（%）形式表示，使用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、不孕年限、子宮內(nèi)膜厚度、體重指數(shù)（BMI）、不孕類型比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組性激素指標比較

治療前兩組FSH、E2、P 水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。內(nèi)膜轉化日兩組FSH 水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），且聯(lián)合組明顯低于激素組（P＜0.05），而兩組E2、P 水平較治療前均顯著上升（P＜0.05），且聯(lián)合組均明顯高于激素組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前、內(nèi)膜轉化日FSH、E2、P水平比較（±s）

表2 兩組治療前、內(nèi)膜轉化日FSH、E2、P水平比較（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05。

組別FSH（IU/L）E2（pmol/L）P（ng/mL）治療前內(nèi)膜轉化日治療前內(nèi)膜轉化日治療前內(nèi)膜轉化日聯(lián)合組（n=35）6.26±0.483.35±0.38*226.16±14.121 291.26±53.59*8.01±1.3628.23±2.59*激素組（n=35）6.16±0.594.26±0.34*225.06±14.651 149.58±51.43*8.49±1.2124.97±2.49*t 值0.77810.5580.32011.2851.560 5.368 P 值0.439＜0.0010.750＜0.0010.123＜0.001

2.3 兩組促排卵周期卵巢血流指標比較

治療前兩組EDV、PSV、PI、RI 水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。內(nèi)膜轉化日，兩組EDV、PSV 水平較治療前均顯著上升（P＜0.05），且聯(lián)合組均明顯高于激素組（P＜0.05）；而兩組PI、RI 水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），且聯(lián)合組均明顯低于激素組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前、內(nèi)膜轉化日EDV、PSV、PI、RI水平比較（±s）

表3 兩組治療前、內(nèi)膜轉化日EDV、PSV、PI、RI水平比較（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05。

組別EDV（cm/s）PSV（cm/s）PI RI治療前內(nèi)膜轉化日治療前內(nèi)膜轉化日治療前內(nèi)膜轉化日治療前內(nèi)膜轉化日聯(lián)合組（n=35） 6.54±1.269.14±0.97*13.83±0.9418.59±1.28*1.16±0.340.82±0.11*0.83±0.140.61±0.17*激素組（n=35） 6.76±1.377.43±1.18*13.66±1.1215.17±1.11*1.17±0.350.96±0.14*0.86±0.110.73±0.19*t 值0.699 6.6230.68711.9420.121 4.6520.9972.785 P 值0.487＜0.0010.494＜0.0010.904＜0.0010.3220.007

2.4 兩組疾病相關指標比較

聯(lián)合組內(nèi)膜轉化日子宮內(nèi)膜厚度明顯大于激素組（P＜0.05），而兩組內(nèi)膜轉化日子宮內(nèi)膜類型比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組內(nèi)膜轉化日子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類型比較

2.5 兩組妊娠結局比較

治療后，聯(lián)合組胚胎種植率、臨床妊娠率均高于激素組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組妊娠結局比較（%）

3 討論

臨床認為胚胎著床成功的前提需具有發(fā)育良好的胚胎及容受性理想的子宮內(nèi)膜，兩者缺一不可，而研究發(fā)現(xiàn)有1/3～2/3 的人類胚胎著床失敗是由于缺乏良好的子宮內(nèi)膜容受性導致，需引起重視[9]。目前，人類輔助生殖技術逐漸興起，為不孕癥患者的治療帶來便利，但仍有部分患者因子宮內(nèi)膜容受性差導致無法成功妊娠。內(nèi)膜轉化時患者子宮內(nèi)膜容受性是否達到理想的狀態(tài)可通過外周血雌孕激素、子宮動脈、細胞因子及子宮內(nèi)膜厚度等指標評價，其中子宮內(nèi)膜厚度因其操作簡單、無創(chuàng)等獨特優(yōu)勢得到廣泛關注，因此臨床亦將子宮內(nèi)膜厚度作為間接反映妊娠結果的關鍵。諸多學者將黃體中期時子宮內(nèi)膜厚度達到7 mm 作為成功妊娠的最低厚度，而臨床為提高妊娠率則需利用藥物增加子宮內(nèi)膜厚度[10-11]。

子宮內(nèi)膜的增生過程極度依賴激素，且需要適宜的血流供應，而薄型子宮內(nèi)膜一方面可能為原發(fā)性損傷，另一方面也可能繼發(fā)于應激性損傷，其子宮動脈高血流阻抗，進而導致子宮腺上皮無法正常生長，引起內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子水平顯著下降，最終表現(xiàn)為血管損傷、供血降低、子宮內(nèi)膜生長受限等，演變?yōu)楸⌒妥訉m內(nèi)膜[12-13]。針對以上可能病因，臨床治療采用多方法幫助薄型子宮內(nèi)膜患者在移植周期內(nèi)盡量達到胚胎移植最低子宮厚度要求，以提高臨床妊娠率，包括干細胞再生治療、子宮內(nèi)膜微刺激術、藥物治療等，其中藥物治療以激素為代表的治療方案使用較為廣泛，以獲得臨床廣泛認可。針對單純內(nèi)分泌原因導致的子宮內(nèi)膜厚度下降可使用激素方案治療，但治療效果欠佳，且長期服用后可能會引發(fā)免疫功能下降，甚至器官衰竭等，增加臨床治療困難度[14-15]。本研究結果顯示，聯(lián)合組內(nèi)膜轉化日的性激素水平及子宮內(nèi)膜血流指標改善更為明顯，考慮可能是因為戊酸雌二醇為雌激素藥物中的一種，是天然雌二醇的戊酸鹽，可直接補充患者機體內(nèi)雌激素水平，且具有雌二醇的藥理作用，可促進子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育，但臨床發(fā)現(xiàn)，該類藥物長期使用不良反應多，且有增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率的風險，因此用藥具有一定局限性[16]。而地屈孕酮是從山藥中提取出的6-氫孕酮，其結構在紫外線的照射下發(fā)生變化，可轉化子宮內(nèi)膜，在孕激素受體中具有較強親和力，可刺激卵巢產(chǎn)生孕酮[17]。戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮治療方案可在一定程度上增加患者子宮內(nèi)膜厚度，但對其血流狀態(tài)改善不夠理想，且長期服用后較易出現(xiàn)靜脈血栓，不利于預后。阿司匹林可抑制前列腺素及組胺的合成，達到鎮(zhèn)痛消炎的效果，也可抑制血小板的前列腺素環(huán)氧化酶（COX）的釋放，從而阻止血栓烷A2的形成而起到抗血小板聚集的作用，促進子宮內(nèi)膜血管生成的同時，有效預防靜脈血栓的形成，聯(lián)合用藥可起到協(xié)同作用，以提高臨床療效[18-19]。

近年來，隨著研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚者相對于子宮內(nèi)膜薄者更易成功妊娠，而在子宮內(nèi)膜類型中，以A 型子宮內(nèi)膜臨床著床率最高[20]。因此本研究將以上指標作為觀察對象，結果顯示，聯(lián)合組治療后的內(nèi)膜轉化日子宮內(nèi)膜厚度明顯大于激素組，而兩組內(nèi)膜轉化日子宮內(nèi)膜類型、胚胎種植率、臨床妊娠率差異均無統(tǒng)計學意義，表明雌、孕激素聯(lián)合阿司匹林聯(lián)合確可起到理想的增加子宮內(nèi)膜厚度的作用，與張鐿嚴等[21]學者研究結果一致，究其根本可歸功于聯(lián)合用藥對其性激素、血流狀態(tài)等有顯著改善作用，而兩組子宮內(nèi)膜類型及胚胎種植率、臨床妊娠率相當，考慮可能是因為本研究時間及精力有限，存在一定不足，后期需加大樣本量后進行再次探究。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合雌孕激素用于薄型子宮內(nèi)膜患者，可有效調節(jié)其移植周期性激素水平，增加子宮內(nèi)膜厚度，改善患者子宮內(nèi)膜血流狀態(tài)，具有臨床應用價值。