董雯迪，楊佳妮，朱婕，全玉杰，張金晶，劉妍，張海蓉

650032 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 云南省消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是肝硬化失代償期少見(jiàn)但嚴(yán)重的一種并發(fā)癥，主要是指血栓在門靜脈（portal vein，PV）及其主要分支脾靜脈（SV）和腸系膜上靜脈（SMV）形成。消化道出血是肝硬化危急、兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，有較高的病死率，患病率約為11.1%［1］。由于持續(xù)的炎癥反應(yīng)，肝硬化患者肝細(xì)胞不斷地?fù)p傷和修復(fù)，導(dǎo)致肝臟合成功能減弱，引起凝血系統(tǒng)生理狀態(tài)的紊亂，促使出血或血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增大［2］。消化道出血既是肝硬化的并發(fā)癥，也是PVT形成的并發(fā)癥，在肝硬化和PVT同時(shí)存在的情況下，消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，有極高的病死率。肝硬化PVT患者理論上應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，但由于肝硬化本身存在凝血功能障礙和出血風(fēng)險(xiǎn)的矛盾，若選擇抗凝治療，則會(huì)再次增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，目前對(duì)肝硬化患者合并PVT和消化道出血的治療仍缺乏較為有效或統(tǒng)一的方案。因此，對(duì)于肝硬化PVT，尤其有消化道出血的患者，研究二者的相關(guān)危險(xiǎn)因素，實(shí)行早期干預(yù)顯得尤為重要。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2016-10-01—2021-09-30在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院病例診斷為肝硬化PVT患者279例，根據(jù)本次入院有無(wú)嘔血、黑便的消化道出血癥狀將患者分為出血組（n=127）和非出血組（n=152）。肝硬化PVT的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝硬化診治指南》［3］以及PVT的影像學(xué)表現(xiàn)［4］。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合PVT診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病歷資料不全；（2）同時(shí)合并肝移植、血液系統(tǒng)疾病影響凝血功能、布-加綜合征等非肝臟疾病繼發(fā)的PVT；（3）同時(shí)合并懷疑或確診為腹部及全身惡性腫瘤。本研究獲得昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［編號(hào)：（2023）倫審L第81號(hào)］，受試者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

收集所有患者的一般資料，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血細(xì)胞容積（HCT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）；總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）；D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）。影像學(xué)表現(xiàn)：血栓部位、門靜脈血流速度（VPV）、門靜脈主干內(nèi)徑（DMPV）、SV寬度、側(cè)支循環(huán)開(kāi)放、食管胃靜脈曲張（GOV）、脾大、門靜脈海綿樣變性，臨床癥狀及并發(fā)癥、手術(shù)史等相關(guān)指標(biāo)，并計(jì)算患者的Child-Pugh肝功能分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用R語(yǔ)言4.1.2軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討肝硬化PVT患者并發(fā)消化道出血的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究回顧性調(diào)查5 807例肝硬化患者，其中合并PVT患者350例，PVT發(fā)生率為6.0%。按照入組與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入279例肝硬化PVT患者，其中男190例（68.1%），女89例（31.9%）；病毒性肝炎156例（55.9%），為肝硬化合并PVT常見(jiàn)的病因；以肝功能Child B級(jí)146例（52.3%）合并PVT最常見(jiàn)；PV 148例（53.0%），是肝硬化合并PVT最常受累的單根血管；多根血管受累最常見(jiàn)的形式是PV+SMV，為55例（19.7%）。出血組和非出血組性別、年齡、吸煙史、Child-Pugh分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；出血組和非出血組病因、血管部位、腹腔手術(shù)史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 出血組和非出血組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the bleeding group and non-bleeding group

2.2 肝硬化PVT并發(fā)消化道出血的單因素分析

出血組和非出血組腹痛、發(fā)熱、腹腔積液、肺部感染、胸腔積液、膽石癥、肝性腦病、脾梗死、腸梗阻、VPV、脾大、側(cè)支循環(huán)開(kāi)放、門靜脈海綿樣變性、PLT、Scr、ALT、AST、ALB、D-D比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；出血組和非出血組黃疸、DMPV、GOV、WBC、Hb、HCT、TBiL、BUN、FIB比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 出血組和非出血組癥狀、并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)結(jié)果比較Table 2 Comparison of symptoms，complications，laboratory and imaging findings between the bleeding group and non-bleeding group

2.3 肝硬化PVT并發(fā)消化道出血的多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生消化道出血為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量［病因（賦值：病因不明=1，病毒性肝炎=2，酒精性=3，血吸蟲=4，藥物性=5，兩種及以上病因=6，自身免疫性=7）、血管部位（賦值：PV=1，SV=2，SMV=3，PV+SV=4，PV+SMV=5，PV+SV+SMV=6）、腹腔手術(shù)史（賦值：TIPS=1，內(nèi)鏡止血=2，脾栓塞術(shù)=3）、黃疸（賦值：是=1，否=0）、DMPV（賦值：實(shí)測(cè)值）、GOV（賦值：是=1，否=0）、WBC（賦值：實(shí)測(cè)值）、Hb（賦值：實(shí)測(cè)值）、HCT（賦值：實(shí)測(cè)值）、TBiL（賦值：實(shí)測(cè)值）、BUN（賦值：實(shí)測(cè)值）、FIB（賦值：實(shí)測(cè)值）］進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，WBC、HCT、FIB、SMV是肝硬化PVT并發(fā)消化道出血的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 肝硬化PVT并發(fā)消化道出血的多因素Logistic分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients with PVT

3 討論

目前已有肝硬化合并PVT和肝硬化合并消化道出血的研究，但對(duì)PVT合并消化道出血的研究較少，而且?guī)缀跛醒芯课磳?duì)出血原因作出分析，是門靜脈高壓引起，還是由于黏膜或傷口出血引起，或是其他不明原因，因此本研究通過(guò)有無(wú)嘔血、黑便的消化道出血癥狀來(lái)進(jìn)行分組，以此為出發(fā)點(diǎn)探討肝硬化PVT患者并發(fā)消化道出血的危險(xiǎn)因素，提供臨床參考。若能早期干預(yù)這些影響因素，或許能改善患者預(yù)后，提高患者的生存率。

PVT在健康人群的發(fā)生率約為1%，而在肝硬化人群中其發(fā)生率為5%～20%［5］。并且隨著肝硬化病情的加重，其發(fā)生率也隨之增加，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確。本研究回顧性調(diào)查5 807例肝硬化患者，其中合并PVT的患者350例，得出PVT的發(fā)生率為6.0%。PVT的形成可能由一種或多種因素共同引起，2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)組提出菲爾紹（Virchow）靜脈血栓形成的三要素也可用于解釋肝硬化PVT的形成機(jī)制，包括血流緩慢（VPV降低）、局部血管損傷（最常見(jiàn)的因素為脾切除）和血液高凝狀態(tài)（易栓癥、炎癥）［4］。PVT主要影響肝功能較差的肝硬化患者的預(yù)后。NERY等［6］的研究結(jié)果表明PVT的形成和發(fā)展與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究中肝硬化PVT病例以肝功能Child B級(jí)146例（52.3%）和Child C級(jí)80例（28.7%）為主，與前述的結(jié)果一致，可見(jiàn)PVT好發(fā)于肝功能更差的患者中，且Child-Pugh肝功能分級(jí)越高，患者再出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)越高［7］。本研究中肝硬化PVT病例以肝功能Child B級(jí)146例（52.3%）為主，與前述的結(jié)果部分不同，考慮與肝硬化患者晚期血小板減少明顯導(dǎo)致患者出血的風(fēng)險(xiǎn)高于血栓形成，以及數(shù)據(jù)收集時(shí)患者的基線水平有關(guān)。

當(dāng)肝硬化患者合并PVT后，會(huì)二次增加血栓部位附近門靜脈的壓力并使入肝血流減少，肝臟缺血的同時(shí)導(dǎo)致GOV和破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。與無(wú)PVT的患者相比，PVT患者更有可能因GOV破裂出血而入院［8］。本研究中有127例（45.5%）肝硬化PVT患者出現(xiàn)消化道出血，且有消化道出血患者并發(fā)GOV的比例高于非出血組（71.7%與54.6%）。但本研究肝硬化PVT合并消化道出血的人數(shù)少于非出血組，可能與非出血組患者既往手術(shù)治療史有關(guān)，如內(nèi)鏡止血、經(jīng)頸靜脈介入下門體靜脈分流術(shù)（TIPS術(shù)）。肝硬化合并PVT的患者內(nèi)鏡治療后再出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，合并PVT患者的內(nèi)鏡下再出血風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)PVT組［9］。而TIPS術(shù)較內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合普萘洛爾和抗凝劑的治療能更有效地防止肝硬化PVT患者再出血，只是對(duì)生存率的改善不明顯［10-11］。本研究中非出血組患者既往行內(nèi)鏡止血比例低于出血組（7.2%與16.5%），TIPS術(shù)的比例高于出血組（15.1%與7.1%），也提供了相關(guān)數(shù)據(jù)支持。膽紅素主要來(lái)源于衰老紅細(xì)胞的崩解，血紅蛋白分解出游離膽紅素，與白蛋白、Y蛋白、Z蛋白可逆性結(jié)合，再通過(guò)肝臟代謝，肝硬化患者本身合成功能障礙，膽紅素的代謝受影響，本研究中肝硬化PVT合并消化道出血的患者黃疸、TBiL水平低于未出血組，可能與血紅蛋白的丟失導(dǎo)致膽紅素來(lái)源減少有關(guān)。

本研究單因素分析提示出血組與非出血組患者在病因、血管受累情況、黃疸、DMPV、GOV、WBC、BUN、Hb、HCT、TBiL、FIB、其他腹腔手術(shù)史差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析提示W(wǎng)BC、HCT、FIB、SMV是出血組肝硬化PVT的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，與劉斌等［12］研究結(jié)果部分一致。由此看出，肝硬化PVT合并消化道出血的影響因素較多，容易增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后欠佳。

白細(xì)胞在吞噬、免疫和機(jī)體抵御感染方面起著重要的作用，在肝硬化門靜脈高壓癥患者中，內(nèi)毒素血癥可能在促進(jìn)門靜脈局部高凝狀態(tài)中發(fā)揮作用，內(nèi)毒素進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)導(dǎo)致白細(xì)胞增多，從而激活凝血過(guò)程并導(dǎo)致血栓形成［13-14］。肝硬化合并消化道出血時(shí)，患者本身存在應(yīng)激反應(yīng)，也可導(dǎo)致白細(xì)胞升高。本研究中出血組患者WBC高于非出血組，WBC是肝硬化PVT患者并發(fā)消化道出血的危險(xiǎn)因素，還與之獨(dú)立相關(guān)，說(shuō)明當(dāng)肝硬化PVT患者WBC明顯升高時(shí)，應(yīng)警惕消化道出血。

FIB是由肝臟合成的凝血因子，肝硬化晚期由于肝功能受損，導(dǎo)致凝血因子及FIB合成減少，造成抗凝系統(tǒng)障礙，而且抗凝物質(zhì)合成功能降低程度大于凝血系統(tǒng)，使凝血-抗凝平衡功能紊亂，導(dǎo)致血栓的形成［15］。有研究認(rèn)為FIB水平降低不僅與肝硬化患者肝功能惡化程度密切相關(guān)，對(duì)PVT形成有一定的監(jiān)測(cè)價(jià)值，還增加了肝硬化危重患者的出血風(fēng)險(xiǎn)［16-17］。本研究也發(fā)現(xiàn)出血組患者FIB水平明顯下降，且與肝硬化PVT合并消化道出血獨(dú)立相關(guān)。HCT是血常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)之一，其異常表達(dá)與出血、血細(xì)胞破壞、組織損傷等有關(guān)［18］。本研究發(fā)現(xiàn)HCT可預(yù)測(cè)肝硬化PVT患者合并消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，可能與患者出血導(dǎo)致紅細(xì)胞丟失有關(guān)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其變化能幫助預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)。

腸系膜上靜脈血栓（SMVT）是一種罕見(jiàn)的隱匿性疾病，死亡率高，而肝硬化是腸系膜血栓形成的誘發(fā)因素之一，在本研究中，肝硬化患者SMVT形成所占比例為10.4%（29/279），且SMVT與肝硬化PVT合并消化道出血獨(dú)立相關(guān)?？紤]SMVT的形成影響血液回流，若側(cè)支循環(huán)無(wú)法代償，腸道毛細(xì)血管內(nèi)的氧耗會(huì)進(jìn)一步加重腸道缺血，出現(xiàn)腸道屏障受損、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受、細(xì)菌和內(nèi)毒素移位至血液中，并發(fā)膿毒血癥、感染性休克和多器官功能衰竭［19］。

總之，WBC、HCT、FIB、SMVT是肝硬化PVT并發(fā)消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)這些危險(xiǎn)因素采取有效的干預(yù)措施，可預(yù)防和延緩肝硬化患者病情的發(fā)生和發(fā)展，為臨床診斷和治療提供輔助參考。但本研究屬于單中心研究，有一定的局限性，因此需要進(jìn)行更多的前瞻性試驗(yàn)來(lái)研究上述指標(biāo)在臨床中的應(yīng)用。

作者貢獻(xiàn)：董雯迪負(fù)責(zé)論文構(gòu)思設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)整理和分析、論文撰寫；楊佳妮、朱婕提供論文修改意見(jiàn)；全玉杰、張金晶、劉妍進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；張海蓉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。