彭詠怡，吳仲平，黃錦海，林俊鳳，陳樹(shù)冰，鄭勁平，高怡

510120 廣東省廣州市，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心 廣州呼吸健康研究院

慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等慢性呼吸系統(tǒng)疾病已造成沉重的疾病負(fù)擔(dān)，對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成重大威脅［1-2］。吸入療法是這類(lèi)疾病的主要治療方法，需要借助特定的吸入器輔助藥物遞送。目前臨床上常用的吸入器有加壓定量吸入裝置（pMDI）、軟氣霧劑（SMI）、干粉吸入裝置（DPI）。其中，DPI 內(nèi)部具有一定的阻力，根據(jù)產(chǎn)生4 kPa 壓強(qiáng)所需的吸氣流量，DPI 的內(nèi)置阻力可分為5 個(gè)等級(jí)（由低到高為R1～R5）［3-6］。患者需自主吸入達(dá)到特定吸氣峰流量（PIF），才能克服DPI內(nèi)置阻力將藥物遞送出來(lái)［7］，這時(shí)的流量稱之為有效吸氣流量。吸氣流量過(guò)高或過(guò)低均會(huì)影響藥物的肺內(nèi)沉積率［8-10］。慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者可能會(huì)由于氣流受限、呼吸肌肉力量不足而達(dá)不到使用吸入器的最低流量［11-13］。PIF 是影響吸入療效的關(guān)鍵因素［14-15］。此外文獻(xiàn)還指出除有效吸氣流量外，理想的吸藥模式還需達(dá)到1 L 以上的吸氣容積（VI）［16］。

在附加吸入器阻力狀態(tài)下測(cè)量PIF 可評(píng)估患者使用吸入器的能力［17］，同時(shí)也為吸入器匹配選擇和吸入技術(shù)培訓(xùn)提供指導(dǎo)［16，18］。最近國(guó)內(nèi)研發(fā)了一種新型的吸入用藥定量評(píng)估儀器，可模擬臨床上大多數(shù)DPI 的內(nèi)置阻力，可同時(shí)評(píng)估PIF 及VI兩大關(guān)鍵指標(biāo)。目前國(guó)內(nèi)外吸入用藥定量評(píng)估儀器質(zhì)量檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究較少。為此，本研究采用標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器對(duì)具有模擬不同吸入器內(nèi)置阻力的吸入用藥定量評(píng)估儀器進(jìn)行檢測(cè)，以探索該類(lèi)儀器的質(zhì)量檢測(cè)方法和應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為新型吸入用藥定量評(píng)估儀器（PF810，優(yōu)呼吸?，浙江億聯(lián)康公司），測(cè)量設(shè)備為標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器（Model 1120，美國(guó)Hans Rudolph 公司）。國(guó)內(nèi)臨床常用的DPI 吸入器包括準(zhǔn)納器Accuhaler?/Diskus?（英國(guó)葛蘭素史克）、都保Turbuhaler?（英國(guó)阿斯利康）和吸樂(lè)HandiHaler?（德國(guó)勃林格殷格翰）。

1.2 研究方法

實(shí)驗(yàn)前先將所有設(shè)備開(kāi)機(jī)預(yù)熱15 min 以上，并置于同一環(huán)境中30 min 以上。隨后將PF810 連接到標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器的連接口處，需密閉不漏氣（圖1）。通過(guò)模擬器的計(jì)算機(jī)控制端設(shè)定流量和容積參數(shù)，并通過(guò)PF810 調(diào)節(jié)R1～R5 檔位的附加阻力，啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)的吸氣氣源進(jìn)行檢測(cè)。記錄PF810的PIF 和VI測(cè)量值，并以標(biāo)準(zhǔn)呼吸模擬器產(chǎn)生的氣源值作為標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行分析。流量檢測(cè)：設(shè)定固定V13.000 L，在0～2.000 L/s 范圍內(nèi)以0.250 L/s 為間隔步進(jìn)分別設(shè)定吸氣流量，每組參數(shù)進(jìn)行5 次測(cè)試，取平均值。容積檢測(cè)：分別設(shè)定低（0.500 L/s）、中（1.000 L/s）、高（1.500 L/s）吸氣流量，并在1.000～4.000 L 范圍內(nèi)以1.000 L為步進(jìn)分別設(shè)定VI，每組參數(shù)進(jìn)行3 次測(cè)試，取平均值。阻抗檢測(cè)：分別將3 種吸入器［準(zhǔn)納器（Accuhaler?/Diskus?）、都保（Turbuhaler?）、吸樂(lè)（HandiHaler?）］和吸入用藥定量評(píng)估儀器與標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器連接（連接至圖1 ①位置）。3 種吸入器的內(nèi)置阻力分別代表低、中、高3 個(gè)檔位的阻力，吸入用藥定量評(píng)估儀器分別調(diào)節(jié)R2、R3、R5 阻力檔位，用于與吸入器的3 個(gè)阻力進(jìn)行對(duì)比。按照流量檢測(cè)的參數(shù)設(shè)置產(chǎn)生氣源，每組參數(shù)進(jìn)行5 次測(cè)試，讀取標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器4 kPa 壓力下對(duì)應(yīng)的流量值，根據(jù)公式：阻抗=壓力/流量，計(jì)算吸入器或吸入用藥定量評(píng)估儀器的阻抗值。

圖1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備連接方法Figure 1 Experimental equipment connection method

1.3 評(píng)估指標(biāo)

1.3.1 重復(fù)度：多次測(cè)量結(jié)果中最大值與最小值差值。PIF 的重復(fù)度絕對(duì)值應(yīng)≤0.050 L/s；VI的重復(fù)度絕對(duì)值應(yīng)≤3%或者0.050 L（兩者取大值）。

1.3.2 準(zhǔn)確度：多次測(cè)量的均值與標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器標(biāo)準(zhǔn)值之間的差異，包括絕對(duì)誤差和相對(duì)誤差。PIF絕對(duì)誤差絕對(duì)值≤0.167 L/s 或相對(duì)誤差絕對(duì)值≤10%（兩者取最大值），VI相對(duì)誤差絕對(duì)值≤3%或者絕對(duì)誤差絕對(duì)值≤0.050 L（兩者取大值）。

1.3.3 線性度：（1）流量線性度：公式（1）利用誤差（en）計(jì)算出PIF（qn）值在評(píng)估測(cè)量范圍內(nèi)的線性度（?n），其中en為峰值流量n 的PIF 誤差，en+1為峰值流量n 以上一增量的PIF 誤差，qn+1為基準(zhǔn)流量n 以上一個(gè)增量基準(zhǔn)的5 次PIF 測(cè)量值的平均值，PIF 線性度絕對(duì)值應(yīng)≤5%。（2）容積線性度：公式（2）利用平均誤差（Verr）來(lái)計(jì)算兩兩測(cè)試參數(shù)之間的容積指標(biāo)線性度，其中Verr n 為第n 次測(cè)量結(jié)果的平均誤差，Vref n 為第n 次標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器輸出的參考值。VI線性度絕對(duì)值應(yīng)≤3%。

1.3.4 阻抗值：4 kPa 壓力下壓力與流量的比值。與吸入器內(nèi)置阻力的相對(duì)誤差應(yīng)＜±5%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Microsoft Excel 2016 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用GraphPad prism 9.0 軟件的Bland-Altman 圖法評(píng)價(jià)不同阻力檔位下吸入用藥定量評(píng)估儀器的PIF、VI測(cè)量值與模擬器輸出的實(shí)際值之間的一致性。

2 結(jié)果

2.1 流量檢測(cè)質(zhì)量控制評(píng)估結(jié)果

流量檢測(cè)重復(fù)度、準(zhǔn)確度和線性度達(dá)到性能要求的百分率為100.00%（40/40）、95.00%（38/40）、94.29%（33/35）。R5 檔位1.500 L/s 及以上流量下PF810 準(zhǔn)確度和線性度不符合性能檢測(cè)要求，其余檔位和流量下全部達(dá)標(biāo)，見(jiàn)表1。Bland-Altman 一致性檢驗(yàn)可見(jiàn)，95%一致性界限（LOA）為（-0.271～0.107）L/s，96.00%（192/200）數(shù)據(jù)點(diǎn)在95%LOA范圍內(nèi)，見(jiàn)圖2。

表1 吸入用藥定量評(píng)估儀器PF810 流量檢測(cè)質(zhì)量控制評(píng)估結(jié)果Table 1 Quality control evaluation results of PF810 flow test for inhalation drug quantitative assessment instrument

圖2 吸入用藥定量評(píng)估儀器PF810 PIF 與標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器標(biāo)準(zhǔn)值的Bland-Altman 圖Figure 2 Bland-Altman plot of the PF810 PIF and the standard value of the standard flow/volume simulator

2.2 容積檢測(cè)質(zhì)量控制評(píng)估結(jié)果

容積測(cè)試重復(fù)度、準(zhǔn)確度和線性度的性能檢測(cè)通過(guò)率均為100.00%（60/60、60/60、45/45），見(jiàn)表2。Bland-Altman 一致性檢驗(yàn)可見(jiàn)，95%LOA為（-0.058～0.017）L，100.00%（180/180）數(shù)據(jù)點(diǎn)在95%LOA范圍內(nèi)，見(jiàn)圖3。

表2 吸入用藥定量評(píng)估儀器PF810 容量檢測(cè)質(zhì)量控制評(píng)估結(jié)果Table 2 Quality control evaluation results of PF810 volume test for inhalation drug quantitative assessment instrument

圖3 吸入用藥定量評(píng)估儀器PF810 VI 與標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器標(biāo)準(zhǔn)值的Bland-Altman 圖Figure 3 Blan-altman plot of the PF810 VI instrument for quantitative evaluation of inhaled medication and the standard value of the standard flow/volume simulator

2.3 阻抗檢測(cè)質(zhì)量控制評(píng)估結(jié)果

吸入用藥定量評(píng)估儀器PF810 阻抗值與相應(yīng)吸入器內(nèi)置阻力之間的相對(duì)誤差絕對(duì)值均＜5%，見(jiàn)表3。

表3 吸入用藥定量評(píng)估儀器PF810 模擬阻力與DPI 吸入器內(nèi)置阻力對(duì)比Table 3 Comparison of simulated resistance of PF810 and internal resistance of DPI inhaler for inhalation drug quantitative assessment instrument

3 討論

準(zhǔn)確評(píng)估患者的藥物吸入能力，選擇合適的吸入器，是慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者治療與隨訪管理的重要評(píng)估內(nèi)容。吸氣流量和VI是影響吸入藥物沉積的重要因素。在常規(guī)肺通氣功能檢測(cè)中，可測(cè)量吸氣流量（如PIF）或VI（如用力吸氣容積）是在無(wú)阻力狀態(tài)下所得的，與附加吸入裝置阻力條件下所測(cè)得的流量和容積指標(biāo)相關(guān)性不強(qiáng)［19-20］，甚至無(wú)相關(guān)性［21］，因此并不適用于衡量阻力狀態(tài)下的吸氣水平。過(guò)去，國(guó)外采用手持式吸氣流量計(jì)In-Check DIALTM（英國(guó)Clement Clarke 公司）作為主要工具，用于測(cè)定不同等級(jí)吸入器阻力下的PIF，為患者吸入用藥用力程度評(píng)估提供指導(dǎo)［22］。最近我國(guó)研發(fā)的新型吸入用藥定量評(píng)估儀器，可通過(guò)調(diào)節(jié)阻力閥開(kāi)口大小而設(shè)置不同檔位，模擬臨床應(yīng)用的各種DPI 吸入裝置內(nèi)部阻力，并利用肺功能的流量傳感技術(shù)，不但可測(cè)量在附加阻力條件下的吸氣流量，還可測(cè)量VI，更為精準(zhǔn)、定量地評(píng)估患者藥物吸入能力，為指導(dǎo)患者用藥提供客觀依據(jù)。

儀器質(zhì)量是測(cè)量數(shù)據(jù)可靠性的保障。儀器行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)于儀器質(zhì)量檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性文件。例如，目前臨床應(yīng)用最廣泛的肺功能測(cè)量工具——肺量計(jì)和呼氣峰流量計(jì)，國(guó)內(nèi)外均已發(fā)布相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)［23-25］，也有專業(yè)機(jī)構(gòu)對(duì)其質(zhì)量檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)做出明確規(guī)定［26］。而本文討論的新型吸入藥物定量評(píng)估儀器的質(zhì)控方法和標(biāo)準(zhǔn)尚未形成。本研究首次探索了新型吸入用藥定量評(píng)估儀器的質(zhì)量檢測(cè)方法和性能要求，主要包括重復(fù)度、準(zhǔn)確度（絕對(duì)誤差/相對(duì)誤差）、線性度和阻抗幾個(gè)方面，為今后建立科學(xué)、客觀、全面地質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)提供了參考。

關(guān)于重復(fù)度，在BARNES等［27］的研究中，測(cè)試準(zhǔn)納器吸入器（R2 檔位）時(shí)的PIF 重復(fù)性要求＜10 L/min，測(cè)試吸樂(lè)?吸入器（R5 檔位）時(shí)的PIF 重復(fù)性要求＜5 L/min。但其試驗(yàn)對(duì)象是嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病患者，可能存在呼吸肌肉力量不足、氣道阻塞等因素，影響了測(cè)試的重復(fù)度。再者，試驗(yàn)工具是機(jī)械式吸氣流量計(jì)In-Check DIALTM，該儀器的最小刻度為5 L/min，數(shù)據(jù)精度不足，也在一定程度上影響了數(shù)據(jù)的重復(fù)度。本研究采用標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器，可產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)吸氣氣源，數(shù)據(jù)精度高，可排除以上因素帶來(lái)的偏倚，因此重復(fù)度要求更為嚴(yán)格。根據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，被檢儀器的重復(fù)度在0～0.050 L/s 的范圍內(nèi)，設(shè)定為吸氣流量重復(fù)度絕對(duì)值要求為≤0.05 L/s 是比較合理的。而容積重復(fù)度，肺量計(jì)國(guó)家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的要求是≤±3%或者±0.05 L（兩者取大值）［24］，本研究中VI的重復(fù)度在0～0.030 L 的范圍內(nèi)，均能滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)定VI重復(fù)度絕對(duì)值要求為≤3%或者≤0.05 L 是比較合理的。

關(guān)于準(zhǔn)確度，呼氣峰流量計(jì)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中提出的流量最大允許誤差范圍絕對(duì)值為0.167 L/s 或10%［25］；肺量計(jì)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的容積最大允許誤差范圍絕對(duì)值為3%或者0.05 L（兩者取大值）［24，28］。本研究參考上述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)吸氣流量和VI進(jìn)行準(zhǔn)確度分析，結(jié)果顯示吸入評(píng)估儀通過(guò)了常規(guī)推薦的吸氣流量下（臨床上的使用DPI 推薦吸氣流量在0.333～1.000 L/s［29-30］，不宜超過(guò)1.5 L/s）的各項(xiàng)性能要求，雖然在高阻力檔位R5、≥1.5 L/s 條件下的準(zhǔn)確度、線性度未能符合性能檢測(cè)要求，但該吸氣流量超出使用DPI 的推薦吸氣流量范圍。此外，標(biāo)準(zhǔn)流量/容積模擬器在附加一定阻抗條件下，通過(guò)壓力調(diào)節(jié)來(lái)達(dá)到目標(biāo)流量，當(dāng)阻抗過(guò)高，導(dǎo)致所需產(chǎn)生的壓力過(guò)高，超出其自身可調(diào)節(jié)范圍，甚至可能會(huì)發(fā)生儀器抖動(dòng)，則不能達(dá)到目標(biāo)流量，影響高流量下儀器的性能評(píng)估。被檢測(cè)儀器高阻力和高流量下的性能評(píng)估方法及性能要求有待進(jìn)一步研究探索。本研究結(jié)果提示在適宜吸氣流量下（＜1.5 L/s）對(duì)該類(lèi)型儀器進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)是可行的。

關(guān)于線性度，呼氣峰流量計(jì)和肺量計(jì)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中分別明確了流量測(cè)量及容積測(cè)量線性度標(biāo)準(zhǔn)為≤5%和≤3%［29-30］。除了模擬阻力為R5 檔位的最高2 個(gè)流量以外，吸入用藥定量評(píng)估儀器PF810 均通過(guò)了上述標(biāo)準(zhǔn)的流量和容積線性度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。此標(biāo)準(zhǔn)是無(wú)附加阻力條件下的呼氣流量和呼氣容積的線性度標(biāo)準(zhǔn)，是否適用吸氣流量和吸氣容積線性度的評(píng)估有待進(jìn)一步探究證實(shí)。

在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，要注意以下幾點(diǎn)：（1）需提前1 h將各測(cè)量?jī)x器置于相同環(huán)境中，以減少環(huán)境參數(shù)不同引起的測(cè)量偏倚；（2）所有儀器實(shí)驗(yàn)前提前30 min 開(kāi)機(jī)，以確保儀器達(dá)到穩(wěn)定的性能；（3）確保被檢測(cè)儀器與模擬器連接處的密閉性；（4）相同參數(shù)條件下分別進(jìn)行3～5 次測(cè)試，以避免因測(cè)試次數(shù)過(guò)少導(dǎo)致誤差偏大。

綜上所述，本研究建立了一種新型吸入用藥定量評(píng)估儀器的質(zhì)量控制檢測(cè)方法，初步提出該類(lèi)型儀器PIF和VI性能檢測(cè)要求，證實(shí)了吸入評(píng)估儀器PF810的流量、容積準(zhǔn)確性符合標(biāo)準(zhǔn)，建議吸入用藥定量評(píng)估儀器生產(chǎn)廠家采用標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證器于儀器出廠前進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)也應(yīng)定期對(duì)其進(jìn)行校驗(yàn)。

作者貢獻(xiàn)：彭詠怡負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)的實(shí)施、論文撰寫(xiě)；吳仲平負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；黃錦海、林俊鳳、陳樹(shù)冰負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、整理與分析；鄭勁平、高怡對(duì)研究提供指導(dǎo)，負(fù)責(zé)論文修改。

本文無(wú)利益沖突。