苗 亮,曹立華,李 穎,趙培利,劉 坤,劉加群

1.秦皇島市第三醫(yī)院感染科,秦皇島 066000;2.秦皇島市第三醫(yī)院兒科,秦皇島 066000;3.秦皇島市第三醫(yī)院科教科,秦皇島 066000;4.秦皇島市第三醫(yī)院中西醫(yī)肝病科,秦皇島 066000;5.秦皇島市第三醫(yī)院醫(yī)務(wù)科,秦皇島 066000

恩替卡韋是治療慢性乙型肝炎的常用抗病毒藥物,有助于緩解慢性乙型肝炎疾病進展[1-2]。慢性乙型肝炎在中醫(yī)學中歸屬于“黃疸”及“痞滿”等范疇,由氣郁而致血瘀,瘀熱互結(jié)乃致發(fā)病,故治療以調(diào)養(yǎng)肝脾、清化瘀毒為主要原則[3]。安絡(luò)化纖丸由生地黃、郁金及牛黃等組成,具有軟堅散結(jié)、健脾養(yǎng)肝等功效[4]。本研究選取219例慢性乙型肝炎患者進行隨機對照研究,旨在為臨床治療慢性乙型肝炎奠定理論基礎(chǔ)。

1 一般資料

選取219例慢性乙型肝炎患者,根據(jù)治療方式分為對照組(77例)和觀察組(142例)。其中對照組男、女分別為51、26例;年齡為24～62歲,平均(46.87±9.54) 歲;病程為4～12年,平均(9.97±2.89) 年;Child-Pugh分級[5]A級、B級分別67、10例。觀察組男、女分別為94、48例;年齡為25～62歲,平均(47.06±9.61) 歲;病程為5～12年,平均(10.02±2.91)年;Child-Pugh分級A級、B級分別124、18例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性(P>0.05)。

納入標準:西醫(yī)和中醫(yī)診斷分別符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]中關(guān)于慢性乙型肝炎的相關(guān)診斷標準及《臨床疾病診療指南》[7]中關(guān)于“黃疸”及“痞滿”的相關(guān)診斷標準者。主癥:肝區(qū)刺痛或脹痛,納差,腹脹,口苦口干;次癥:惡心嘔吐或欲吐,面目皮膚黃染發(fā)黃,乏力,小便黃,大便不調(diào);舌苔脈象:苔黃膩,舌暗有瘀點,脈弦數(shù);明確乙型肝炎病毒感染史者;不同程度肝功能損傷者;對本研究內(nèi)容知情同意,并簽署相關(guān)文件者等。

排除標準:對恩替卡韋、安絡(luò)化纖丸等本研究中使用的藥物不耐受或有變態(tài)反應(yīng)者;合并肝癌、胃癌等惡性腫瘤者;合并內(nèi)分泌疾病、免疫系統(tǒng)疾病和血液系統(tǒng)疾病者;血吸蟲、膽源性、丙型肝炎和酗酒者;妊娠期或哺乳期女性等。

脫落標準:主動撤回知情同意書者。

剔除標準:發(fā)生嚴重不良事件者。

本研究試驗設(shè)計經(jīng)秦皇島市第三醫(yī)院醫(yī)學研究倫理委員會審核并批準。

2 方法

2.1 治療方法

對照組患者口服恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格為0.5 mg),每次0.5 mg,每日1次。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上口服安絡(luò)化纖丸(森隆藥業(yè)有限公司,規(guī)格為6 g),每次6 g,每日2次。2組均持續(xù)治療18個月,隨訪5年。

2.2 觀察指標

2.2.1臨床療效 治療18個月后,參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]評估2組臨床療效,其中患者肝區(qū)刺痛或脹痛、納差、腹脹和口苦口干等癥狀未明顯改善,甚至更為嚴重,癥狀積分降低<30%為無效;患者肝區(qū)刺痛或脹痛、納差、腹脹及口苦口干等癥狀有好轉(zhuǎn),30%≤癥狀積分降低<70%為有效;患者肝區(qū)刺痛或脹痛、納差、腹脹及口苦口干等癥狀有明顯改善,70%≤癥狀積分降低≤95%為顯效;患者肝區(qū)刺痛或脹痛、納差、腹脹及口苦口干等癥狀基本消失或全部消失,癥狀積分降低>95%為痊愈?？傆行?[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%

2.2.2肝臟硬度值及影像學指標 于治療前、治療18個月后,用Fibroscan 502型分析儀(法國Echosens公司)檢測患者肝臟硬度值,用全身應(yīng)用彩色超聲診斷系統(tǒng)(美國飛利浦,EPIQTPLUS)檢測門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、脾臟長度及門靜脈血流速度。

2.2.3肝功能指標 于治療前、治療18個月后,抽取2組患者空腹靜脈血3 mL,以3 500 r·min-1離心10 min,用全自動生化分析儀(日立LAboSPECT-008AS)檢測血清白蛋白(albumin,Alb)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(gluten grass transaminase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)及甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平。

2.2.4肝纖維化指標 于治療前、治療18個月后,用Autolumo A2000全自動化學發(fā)光測定儀(鄭州安圖生物工程股份有限公司)檢測血清層黏連蛋白(laminin,LN)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen,Ⅳ-C)及Ⅲ型膠原N端肽(type Ⅲ collagenN-terminal peptide,PC-Ⅲ)水平。

2.2.5病毒載量、ALT復常率及肝纖維化改善率 于治療前、治療18個月后,用實時熒光定量PCR儀(SLAN-96s real-time pcr system)檢測乙肝病毒脫氧核糖核酸(hepatitis B virus deoxyribonucleic acid,HBV DNA)載量,用慢性肝病問卷量表(chronic li-ver disease questionnaire,CLDQ)[9]評估患者的生活質(zhì)量,總分為29～203分,得分與患者的生活質(zhì)量呈正比。統(tǒng)計治療18個月后的ALT復常率,ALT復常率=(ALT復常例數(shù)/總例數(shù))×100%,其中血清ALT水平<40 U·L-1時為正常。隨訪5年后,用Ishak炎癥評分[10]評估肝纖維化改善率,其中治療后纖維化評分下降1分及以上為改善,

2.3 統(tǒng)計學方法

3 結(jié)果

3.1 2組臨床療效的比較

治療18個月后,觀察組的總有效率為92.96%,高于對照組的72.73%(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效的比較

3.2 2組肝臟硬度值及影像學指標的比較

與治療前比較,治療18個月后,觀察組肝臟硬度值、門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度及脾臟長度均降低,且與對照組比較,觀察組更低;2組門靜脈血流速度均升高,且與對照組比較,觀察組更高(P<0.05)。見表2。

表2 2組肝臟硬度值及影像學指標的比較

3.3 2組肝功能的比較

治療18個月后,2組血清AST、ALT、TBil及AFP水平均低于治療前,且與對照組比較,觀察組更低;觀察組血清Alb水平高于治療前,且與對照組比較,觀察組更高(P<0.05)。見表3。

表3 2組肝功能的比較

3.4 2組肝纖維化指標的比較

治療18個月后,2組血清LN、HA、Ⅳ-C及PC-Ⅲ水平均低于治療前,且與對照組比較,觀察組更低(P<0.05)。見表4。

表4 2組肝纖維化指標的比較

3.5 2組病毒載量、ALT復常率及肝纖維化改善率的比較

與治療前比較,治療18個月后,2組HBV DNA載量均降低,且與對照組比較,觀察組更低;CLDQ評分均升高,且與對照組比較,觀察組更高;隨訪5年后,觀察組的肝纖維化改善率為54.93%,高于對照組的33.77%(P<0.05)。見表5。

表5 2組病毒載量、ALT復常率及肝纖維化改善率的比較

4 討論

恩替卡韋是一種抑制乙型肝炎病毒復制的抗病毒藥物,可緩解肝組織炎性壞死,但需長期甚至終身服藥,會出現(xiàn)不同程度的毒性和不良反應(yīng),且會產(chǎn)生耐藥性[11]?！督饏T要略》中記載:“夫治未病者,見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”,治療慢性乙型肝炎多以疏肝解郁、活血化瘀、健脾補氣為主[12-13]。安絡(luò)化纖丸由三七、生地黃、白術(shù)、僵蠶、地龍、牛黃、水蛭、郁金、牡丹皮和水牛角濃縮粉等中藥制成,其中三七及生地黃配伍具有生津養(yǎng)血、止血化瘀的功效;白術(shù)健脾益氣;僵蠶及水蛭可破血消癍;地龍可發(fā)揮通經(jīng)活絡(luò)之效;牛黃具有涼肝解毒的功效;郁金配伍牡丹皮、生地黃具疏肝解郁、涼血止血之功,可用于肝郁化熱之證;水牛角濃縮粉可清熱解毒、涼血定驚。諸藥合用可發(fā)揮健脾養(yǎng)血、軟堅散結(jié)和涼血止血之效[14-15]。故安絡(luò)化纖丸用于治療慢性乙型肝炎可緩解患者的臨床癥狀。

本研究結(jié)果顯示,治療18個月后,觀察組的總有效率高于對照組,觀察組肝臟硬度值、門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度及脾臟長度均小于對照組;門靜脈血流速度及CLDQ評分高于對照組;隨訪5年后,觀察組肝纖維化改善率高于對照組,表明安絡(luò)化纖丸有助于改善慢性乙型肝炎患者肝纖維化及影像學指標,可促進患者生活質(zhì)量的改善,進而提高治療效果。

慢性乙型肝炎患者隨著病情進展,肝功能損傷加重。AST、ALT、TBil、AFP及Alb是臨床常用的評估肝功能的指標,當AST、ALT、TBil及AFP水平異常升高、Alb水平降低時,可反映患者肝功能減弱[16]。慢性乙型肝炎患者隨著炎癥反復發(fā)作于肝臟組織,極易導致肝纖維化,LN、HA、Ⅳ-C及PC-Ⅲ作為肝纖維化指標,其水平與肝纖維化程度呈正比[17]。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組血清AST、ALT、TBil、AFP、LN、HA、Ⅳ-C及PC-Ⅲ水平及HBV DNA載量均低于對照組;血清Alb水平高于對照組,進一步證實了安絡(luò)化纖丸能有效改善慢性乙型肝炎患者的肝功能,緩解肝纖維化,并促進HBV DNA轉(zhuǎn)陰。分析其原因可能為,安絡(luò)化纖丸中的三七具有一定的抗纖維化作用,對肝組織中成纖維細胞及膠原纖維增生具有明顯的抑制作用[18];白術(shù)具有保肝功能,可促進患者肝功能改善;僵蠶能抑制病毒的復制和傳播,防止病毒感染,具有較強的抗病毒作用[19];地龍具有抗病毒及抗纖維化等多種藥理活性;牛黃中的有效成分?；撬崮芙档脱錒A及LN水平,發(fā)揮抗肝纖維化作用,改善肝功能[20];水蛭能抑制病毒,發(fā)揮抗病毒作用。

綜上所述,安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋可有效降低病毒載量,改善慢性乙型肝炎患者的肝功能及影像學指標,緩解患者的肝纖維化,進一步提高患者的生活質(zhì)量,進而提高臨床療效,具有臨床應(yīng)用價值。