朱 禹,岳仁宋*,黃 菊,王華玲,張明旭

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,成都 610075;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科,成都 610075;3.成都中醫(yī)藥大學(xué)眼科學(xué)院,成都 610075

糖尿病是一種內(nèi)科常見(jiàn)疾病,近30年,我國(guó)糖尿病患病率顯著增加[1-2]。中醫(yī)藥作為糖尿病治療方案的一部分,在改善糖尿病患者的各類(lèi)臨床癥狀、降低血糖波動(dòng)方面發(fā)揮著重要作用[3-4]。但甘味中藥是否適用于糖尿病,以及如何合理地在糖尿病治療中應(yīng)用甘味中藥需要深入研究[5-6]。岳仁宋教授長(zhǎng)期從事中醫(yī)藥防治內(nèi)分泌代謝疾病的臨床工作,除了使用大棗的普通劑量在復(fù)方中以調(diào)和益氣外,基于《中藏經(jīng)》《輔行訣》等古代經(jīng)典,還提出了以“從順其宜”思想為指導(dǎo),使用大劑量大棗治療在各類(lèi)相關(guān)疾病中常常出現(xiàn)的“善饑”之癥,也將大棗臨時(shí)應(yīng)用于2型糖尿病的“脾虛氣溢證”的消谷善饑癥狀以治標(biāo)。因此,本文立足于大棗,采用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái),通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法,對(duì)相關(guān)處方進(jìn)行分析,更深入地探索使用大棗中藥復(fù)方的用藥規(guī)律,為臨床診療提供參考。

1 資料

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

納入成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(四川省中醫(yī)院)岳仁宋教授在2013年1月—2021年12月期間的門(mén)診病歷作為研究對(duì)象。收集其中診斷為2型糖尿病的患者,納入所有病歷組方中含有“大棗”的處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[1]。糖尿病:典型糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體質(zhì)量下降),隨機(jī)靜脈血糖(不考慮用餐時(shí)間,1 d中任意時(shí)間的血糖)≥11.1 mmol·L-1,或空腹(空腹?fàn)顟B(tài)指至少8 h未進(jìn)食熱量)靜脈血漿葡萄糖≥7.0 mmol·L-1,糖負(fù)荷后2 h靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol·L-1;或糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)≥6.5%。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡、性別不限;③由岳仁宋教授親自開(kāi)具的處方;④患者癥狀、處方等信息資料完整,服藥后未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng);⑤處方使用藥物中含有大棗。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①處方不以2型糖尿病為主要治療目標(biāo);②病歷資料不完整;③與主題不相關(guān)以及重復(fù)的。④外用處方和中成藥處方不納入分析。

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

將根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后的數(shù)據(jù)由4人錄入Excel 2019軟件,采用兩人錄入、另外兩人審核的方式輸入Excel表格。參考《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《中國(guó)藥典》)2020年版[7]對(duì)納入方劑中的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化處理,對(duì)藥物的藥性、藥味和歸經(jīng)進(jìn)行分類(lèi)標(biāo)記。參考《中藥學(xué)》[8]對(duì)藥物的藥類(lèi)進(jìn)行分類(lèi)標(biāo)記。建立岳仁宋教授治療糖尿病處方中含大棗藥物的數(shù)據(jù)庫(kù)。數(shù)據(jù)庫(kù)建立完成后,將大棗分為低劑量(≤30 g)、中劑量(30 g<劑量≤60 g)和高劑量(>60 g),根據(jù)大棗的使用劑量不同對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)復(fù)方進(jìn)行分類(lèi),對(duì)大棗不同劑量下的復(fù)方用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘和整理,進(jìn)行大棗低、中、高不同劑量時(shí)的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,將大棗低、中、高劑量不同情況下的復(fù)方中藥分別進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析,從而探尋岳仁宋教授治療糖尿病使用大棗的臨床用藥及配伍規(guī)律。

2.2 數(shù)據(jù)錄入與分析

本文采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V3.0)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和挖掘分析[9-10],V3.0版本在傳統(tǒng)V2.5版本的基礎(chǔ)上進(jìn)行了升級(jí)。將核對(duì)后的資料庫(kù)Excel表格通過(guò)數(shù)據(jù)處理、上傳等步驟導(dǎo)入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0),用統(tǒng)計(jì)、數(shù)據(jù)分析功能統(tǒng)計(jì)復(fù)方藥物的頻次、四氣、五味和歸經(jīng),并將結(jié)果導(dǎo)出。用統(tǒng)計(jì)、方劑分析功能,設(shè)定支持度為30%、置信度為0.9,k=3(k是傳承輔助平臺(tái)特有名詞)分別進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及聚類(lèi)分析。

3 結(jié)果

3.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

在大棗低、中、高劑量下,分別整理出使用頻數(shù)排名前10位的藥物,除了大棗本身外,甘草作為佐助藥,頻次均排在第2,其余藥物則有不同。低劑量時(shí)可總結(jié)出處方結(jié)構(gòu)主要為小柴胡湯、半夏瀉心湯和桂枝湯等調(diào)和劑,在此情況下,大棗多為調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、益氣養(yǎng)血、調(diào)和全方為主。這種治法體現(xiàn)出了大棗配合全方調(diào)和脾胃、營(yíng)衛(wèi),通過(guò)調(diào)節(jié)人體氣血陰陽(yáng),改善人體機(jī)能的作用。大棗中、高劑量時(shí)應(yīng)用最多頻次的處方結(jié)構(gòu)主要為半夏瀉心湯,且大棗中、高劑量時(shí)復(fù)方中配伍的苦寒清熱藥物應(yīng)用相對(duì)較多,一是為了反佐大棗的溫性,以免太過(guò),也與此時(shí)適宜的病機(jī)火熱熾盛有關(guān)。見(jiàn)表1。

表1 處方中與低、中和高劑量大棗同時(shí)使用的頻次前10位的藥物

3.2 四氣、五味和歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析

對(duì)計(jì)算平臺(tái)統(tǒng)計(jì)出的所有中藥進(jìn)行四氣、五味和歸經(jīng)的特征分析,將頻次結(jié)果由高到低進(jìn)行排列。結(jié)果顯示,四氣中溫性藥物最多,其次為寒、平、熱和涼;五味分布中甘味藥物最多,其次為苦、辛、酸和咸;歸經(jīng)中歸脾經(jīng)的藥物最多,其次為肺胃經(jīng)等,先后順序不同。見(jiàn)表2、圖1、表3和圖2。

注:A.低劑量;B.中劑量;C.高劑量。

注:A.低劑量;B.中劑量;C.高劑量。

表2 含低、中和高劑量大棗處方中四氣的分布情況

表3 含低、中和高劑量大棗處方中藥物的五味分布

低劑量時(shí)溫性藥物明顯多于寒性,體現(xiàn)食欲不甚亢盛,火熱相對(duì)較輕,故寒性較少。中、高劑量寒性藥物相對(duì)增加,可能與此時(shí)火熱之邪更為亢盛、苦寒清熱藥物應(yīng)用相對(duì)較多有關(guān)。低、中、高劑量時(shí),復(fù)方統(tǒng)計(jì)結(jié)果除了以甘味為最多外,苦味均為排第2位的配伍,與使用苦味佐制甘味太過(guò)的作用有關(guān)。歸經(jīng)均以入脾為最多,排除大棗原本數(shù)量較多的基數(shù)因素,仍體現(xiàn)岳仁宋教授治療糖尿病注重以調(diào)理中焦脾胃而助脾散精。見(jiàn)表4、圖3。

注:A.低劑量;B.中劑量;C.高劑量。

表4 含低、中和高劑量大棗處方中藥物的歸經(jīng)分布

3.3 藥物功效分析

藥物功效分析見(jiàn)表5和圖4。

表5 含低、中和高劑量大棗處方中藥物的功效頻次及頻率

3.4 藥物劑量分析

對(duì)所有處方中出現(xiàn)頻次排在前15位的藥物用量進(jìn)行統(tǒng)計(jì),其劑量范圍統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 藥物劑量范圍 (頻次前15位)

由圖5可知,大棗用量在10～120 g,其次,荔枝核、知母、天花粉、黃連、半夏和白芍的劑量在60 g以?xún)?nèi)波動(dòng),黃芩、干姜、甘草和柴胡的劑量在45 g以?xún)?nèi)波動(dòng),肉桂、人參、桂枝和黨參的劑量在30 g以?xún)?nèi)波動(dòng)。

3.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)納入的5 239首復(fù)方、448味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,根據(jù)藥物組合的頻次,將支持度設(shè)置為≥30%、置信度設(shè)置為≥0.9,分析藥物的相互關(guān)聯(lián)規(guī)則。將結(jié)果進(jìn)行頻次降序排列,取排名前6的組合。

除了大棗甘草的佐藥組合在3個(gè)組均最多外,大棗低劑量時(shí)關(guān)聯(lián)規(guī)則組合多出自于小柴胡湯、半夏瀉心湯,大棗多在其中起到安中補(bǔ)脾的功效。大棗中、高劑量時(shí)多配伍黃連、黃芩、天花粉等,是需使用寒涼藥物佐制大棗劑量較大時(shí)的溫性[11-12]。見(jiàn)表6、表7、圖6。表7中置信度的具體含義為當(dāng)出現(xiàn) “→”左側(cè)藥物時(shí),出現(xiàn)右側(cè)的藥物概率,取排名前10的組合。

注:A.含低劑量大棗處方中藥關(guān)系圖;B.含中劑量大棗處方中藥關(guān)系圖;C.含高劑量大棗處方中藥關(guān)系圖

表6 低、中和高劑量大棗處方中的核心藥物組合分析

表7 含大棗處方的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)

3.6 聚類(lèi)分析

對(duì)納入的5 239首復(fù)方、448味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,聚類(lèi)個(gè)數(shù)設(shè)置為3,將復(fù)方分為3類(lèi),類(lèi)似于形成了3個(gè)核心類(lèi)方。見(jiàn)表8、圖7。

注:A.含低劑量大棗處方方劑聚類(lèi)分析圖;B.含中劑量大棗處方方劑聚類(lèi)分析圖;C.含高劑量大棗處方方劑聚類(lèi)分析圖。

表8 低、中和高劑量大棗處方用藥核心組合分析

4 討論

《神農(nóng)本草經(jīng)》云:“大棗味甘平。主心腹邪氣,安中養(yǎng)脾,助十二經(jīng),平胃氣,通九竅,補(bǔ)少氣,少津液,身中不足,大驚,四肢重,和百藥”?！侗静莩搜虐胭省吩啤按髼椄势蕉嗳?為脾之果”,大棗味甘緩中,溫能養(yǎng)血,其“甘平無(wú)毒,可和百藥”,低劑量時(shí),用于處方中可調(diào)和全方,顧護(hù)脾胃。

《素問(wèn)·臟氣法時(shí)論》記載:“脾病者,身重善饑”;《靈樞·本臟》曰:“脾脆則善病消癉易傷”[13];《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中云:“消渴起于中焦”。脾為中土,運(yùn)化水谷,布散氣血,轉(zhuǎn)輸精微,灌溉臟腑經(jīng)絡(luò),潤(rùn)澤四肢百骸。若素體脾虛,加之嗜食肥甘厚味,增加脾胃負(fù)擔(dān),脾氣、脾陰虧虛益甚,運(yùn)化失司,致內(nèi)熱蘊(yùn)郁中焦,氣機(jī)升降失司,氣血精微無(wú)力四布[14-15];脾弱之人常因精微輸散不利而致五臟失于充養(yǎng),勢(shì)必引食自救,胃土失其和緩之性,蒸騰上溢,津虛火實(shí),向上向外為害[6],表現(xiàn)為2型糖尿病中常見(jiàn)的饑餓表現(xiàn)。故“脾虛氣溢”為此癥狀的病機(jī)關(guān)鍵[6]?！侗静莩搜虐胭省吩?“十二經(jīng)絡(luò),莫不資始于脾,脾屬太陰,太陰開(kāi),故開(kāi)通九竅,而助十二經(jīng)脈也”“脾虛當(dāng)服”,在此病機(jī)下應(yīng)用大棗,是因?yàn)殡m然是饑餓的表現(xiàn),但這種饑餓主要是由于脾弱所致的上逆之“虛氣”導(dǎo)致的。甘入脾,采用甘味藥能治脾之本,順其所喜則為宜,如此則可使病之本源得治,脾之散精功能恢復(fù)[6]?；颊呱眢w所需不足,故欲求之,反映在消渴患者身上便是水谷精微未被細(xì)胞、組織利用,因而食欲旺盛,欲求甘味,此時(shí)多表現(xiàn)為中焦胃火熾盛,但實(shí)際仍處于虛損狀態(tài),而大棗甘平,可補(bǔ)身中不足,雖其性溫味甘,仍可使用以治標(biāo),但治療時(shí),單用健脾溫中則易生火致燥,單用清熱藥清除其浮火又易寒涼傷脾,此時(shí)臨床中常臨時(shí)使用中、高劑量的大棗與黃芩、黃連、天花粉、牡蠣和知母等配伍,有時(shí)佐以少量的干姜,是溫中補(bǔ)虛止饑與清散胃中浮火并施。大棗量大力專(zhuān),可消除患者不適的饑餓感,補(bǔ)益其實(shí)際之不足,但由于是大劑量甘味藥,需中病即止,不可久用,饑餓癥狀減輕后就可以去掉大棗或降低其劑量。在臨床使用中建議醫(yī)生在無(wú)相關(guān)使用經(jīng)驗(yàn)的前提下,初次使用時(shí)要根據(jù)不同患者的適應(yīng)情況,同時(shí)配合監(jiān)測(cè)血糖和中藥劑量的及時(shí)調(diào)整,以助于找到適合的治療方案。

綜上所述,本研究可為大棗的臨床應(yīng)用提供新的思路。