施亞軍,顧爾莉,薛 紅,王忠成,張建榮,李 民

南通市第三人民醫(yī)院(南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院)中西醫(yī)結(jié)合肝病科,南通 226006

肝硬化是慢性肝病包括乙型肝炎發(fā)展的后期階段[1],失代償期以門靜脈高壓和肝功能減退為主要特征,5年生存率不足50%[2],門靜脈高壓可導(dǎo)致食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV)及腹水、脾大和脾功能亢進(jìn)等并發(fā)癥[3]。食管胃靜脈曲張破裂出血(esophageal gastric variceal bleeding,EVB)是失代償期肝硬化最常見的危重并發(fā)癥及主要死亡原因之一[4],因此,對門靜脈高壓、GOV早期診斷評估與治療是防治EVB及相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)鍵。胃鏡是篩查靜脈曲張的主要方法,腹部超聲檢查可輔助診斷GOV[5],本研究用包括胃鏡在內(nèi)的侵入性及非侵入性等評估方法,觀察乙型肝炎肝硬化門脈高壓癥患者服用自制加味瓜蔞散前后的一系列臨床指標(biāo),觀察自制加味瓜蔞散治療乙型肝炎肝硬化患者食管胃靜脈曲張的臨床療效。

1 資料

1.1 一般資料

選擇收治的乙型肝炎肝硬化門脈高壓癥患者60例,根據(jù)治療方式分為觀察組(加味瓜蔞散治療)和對照組(普萘洛爾治療),各30例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):符合中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會編寫的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中的乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],入組患者均經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)有食管/胃靜脈曲張。

排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他病原感染、上消化道出血、肝性腦病、腹腔感染、腎功能異常、原發(fā)性肝癌;既往有脾動脈栓塞或脾切除史、Tips治療史;體質(zhì)量指數(shù)>28及肋間隙過窄等影響肝臟硬度檢測的患者;凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)>24 s、總膽紅素(total bilirubin,TBil)>51.3 μmol·L-1;不愿意參加本研究及依從性差的患者。

2 方法

2.1 治療方法

將患者分為觀察組(加味瓜蔞散治療)和對照組(普萘洛爾治療),療程為3個(gè)月,2組均給予抗病毒治療,在此基礎(chǔ)上觀察組給予加味瓜蔞散(由瓜蔞、紅花、生牡蠣、三七、白術(shù)、郁金和炙甘草制成),均為顆粒劑,由江陰天江藥廠提供。對照組給予普萘洛爾治療,起始劑量為10 mg,每日2次,根據(jù)患者體征可適當(dāng)增加或減少劑量。

2.2 隨訪與研究終點(diǎn)

每個(gè)月隨訪1次,3個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查,不論是否與疾病或研究相關(guān),記錄所有不良事件,隨訪患者至達(dá)到終點(diǎn)事件。主要終點(diǎn)事件為食管胃靜脈曲張破裂出血,次要終點(diǎn)事件為死亡、肝性腦病、原發(fā)性肝癌、嚴(yán)重感染。

2.3 觀察指標(biāo)

①肝臟硬度值(liver hardness value,LSM):采用第三代瞬時(shí)彈性成像技術(shù)Fibrotouch(無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司生產(chǎn),專利號:PCT/CN 20101077757)檢測;②血管假性血友病因子(von willebrand factor,vWF)質(zhì)量濃度:用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法檢測vWF質(zhì)量濃度,根據(jù)試劑盒(南京建成生物科技有限公司)說明書進(jìn)行操作。利用標(biāo)準(zhǔn)蛋白濃度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得到吸光度值(A)與濃度的計(jì)算方程,根據(jù)公式計(jì)算各標(biāo)本vWF質(zhì)量濃度;③內(nèi)鏡下食管靜脈曲張程度:參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等于2023年初發(fā)布的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[5]檢測內(nèi)鏡下食管靜脈曲張程度;④檢測血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能;B超下檢測肝臟斜徑、脾臟斜徑和脾臟厚度;⑤觀察并記錄2組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

表1 2組患者基線資料的比較

3 結(jié)果

3.1 基線資料的比較

2組患者治療前性別、年齡、病程、肝臟硬度、vWF質(zhì)量濃度、生化指標(biāo)、凝血功能和血常規(guī)等基線資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

3.2 肝臟影像學(xué)及vWF質(zhì)量濃度的比較

觀察組治療后與治療前比較,LSM、脾斜徑及vWF質(zhì)量濃度顯著降低(P<0.05),肝斜徑、脾厚度無顯著變化(P>0.05);對照組各指標(biāo)治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者肝臟影像學(xué)及vWF質(zhì)量濃度比較

3.3 內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張程度變化的比較

2組患者治療后與治療前比較,食管胃曲張靜脈直徑均顯著減小(P<0.05);2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療3個(gè)月后紅色征發(fā)生率為3.3%,與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對照組用藥后紅色征發(fā)生率與用藥前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張變化的比較

3.4 安全性的比較

2組患者治療后肝腎功能、凝血功能與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組血小板數(shù)量治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組用藥前后心率、血壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而對照組用藥前后心率、血壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表4。

表4 2組患者的安全性評價(jià)

4 討論

評估門靜脈壓力對于評估肝硬化患者的病情、預(yù)后和藥物療效等有重要意義,侵入性方法目前仍為評估門靜脈壓力最準(zhǔn)確的方法,肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)是金標(biāo)準(zhǔn),對肝硬化患者的死亡有預(yù)測價(jià)值[7],但因多種原因受限難以廣泛開展。

患者發(fā)生肝硬化時(shí)存在細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積,而vWF是細(xì)胞外基質(zhì)成分之一[8-9],研究表明,vWF在調(diào)節(jié)血管增生、肝臟損傷及修復(fù)等過程中發(fā)揮重要作用[10],監(jiān)測vWF水平對評估患者短期預(yù)后有一定意義[11-12]。另外,肝臟硬度與肝纖維化的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[13-14],與HVPG具有一定相關(guān)性,可用于肝硬化門靜脈高壓的輔助診斷[5],在國外指南中也得到了驗(yàn)證[15]。肝硬化患者因門靜脈充血、脾淋巴組織的過度活化和血管生成的增加導(dǎo)致了脾大[16],有報(bào)道脾臟斜徑或厚度可用于預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張[17]。故本研究采用上述指標(biāo)結(jié)合胃鏡檢查結(jié)果等作為觀察指標(biāo)。

持續(xù)降低門靜脈壓力可有效預(yù)防、醫(yī)治門脈高壓癥及其他相關(guān)并發(fā)癥。藥物治療是目前降低門靜脈壓力的主要手段,而普萘洛爾是目前應(yīng)用最為廣泛的非選擇性β受體阻滯劑之一,多項(xiàng)指南推薦其為EVB一、二級預(yù)防的首選用藥[4-5,18],但也有部分門脈高壓癥患者用該藥治療無效,且在臨床治療中常產(chǎn)生心動過緩、低血壓等情況,本研究也證實(shí)了這一點(diǎn),部分患者對該藥有禁忌,還需警惕停藥后誘發(fā)食管曲張靜脈出血發(fā)生等。加味瓜蔞散已在我院臨床使用多年,研究發(fā)現(xiàn):濕熱毒邪為本病的初始病因,痰瘀互結(jié)既是病理產(chǎn)物,又是主要病理基礎(chǔ),肝氣郁結(jié)、脾失運(yùn)化是病變進(jìn)展的重要原因,正虛邪實(shí)、瘀痰共存是本病的主要特點(diǎn),確立疏肝健脾、活血化痰通絡(luò)為治則,繼而組方。前期研究[19]發(fā)現(xiàn),加味瓜蔞散能降低纖維化相關(guān)指標(biāo),使患者門靜脈內(nèi)徑縮小、血流速度減慢、血流量降低,李民等[20]在動物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)加味瓜蔞散能改善門靜脈高壓大鼠高動力循環(huán),有效調(diào)節(jié)胃腸激素水平,降低門靜脈壓力。本研究通過胃鏡等直接及間接的臨床觀察,結(jié)果進(jìn)一步提示,加味瓜蔞散能有效降低患者的肝臟硬度值及vWF質(zhì)量濃度,改善胃鏡下食管胃靜脈曲張程度,減少紅色征,超聲檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn),脾臟斜徑也得到了明顯改善,治療后觀察組血小板數(shù)量有一定提升,可能與脾臟體積縮小、充血減輕有關(guān)。2組患者治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),但對照組患者治療前后的心率、血壓有顯著差異,部分患者只能通過減少劑量來維持治療,而觀察組未出現(xiàn)類似情況。

綜上所述,觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)的改善情況均優(yōu)于對照組,表明臨床應(yīng)用加味瓜蔞散安全、有效,是治療乙型肝炎肝硬化患者食管胃靜脈曲張的有效驗(yàn)方,為優(yōu)化中西醫(yī)防治策略提供了新思路和方向。由于本研究納入樣本量較少,研究結(jié)果存在局限,可在未來開展大樣本、前瞻性、多中心的研究加以驗(yàn)證,另外可優(yōu)化劑型,以使患者服用更方便。