鄭 泉,李傳香,郭紅榮

武漢市第三醫(yī)院光谷院區(qū)呼吸與危重癥醫(yī)學科,武漢 430060

確診肺癌的患者中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者占80%以上。NSCLC的早期癥狀不明顯,大多數(shù)患者確診時已發(fā)展為中晚期,并伴有重要臟器的遠處轉移[1-2]。Kristen鼠肉瘤致癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)是NSCLC中最常見的基因突變類型之一,當前治療KRAS突變型NSCLC的主要手段是以鉑為基礎的化療[3-4]。細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)在細胞周期和轉錄的調節(jié)中發(fā)揮重要作用[5]。本研究選取80例KRAS突變型NSCLC患者,對帕博西尼治療KRAS突變型NSCLC的療效進行探討。

1 一般資料

選取80例KRAS基因突變型晚期NSCLC患者為研究對象,用隨機數(shù)字表法分成2組,每組40例。2組性別、年齡、體質量、臨床分期和飲酒史等基線資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 2組基線資料的比較 (n=40)

納入標準:簽訂知情同意書;符合由美國癌癥聯(lián)合委員會(American joint committee on cancer,AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(union for international cancer control,UICC)發(fā)布的Revisionstothetumor,node,metastasisstagingoflungcancer(8thedition):Rationale,radiologicfindingsandclinicalimplications[6]中ⅢB～Ⅳ期的病理診斷標準;經(jīng)基因檢測確定為KRAS突變型;經(jīng)病理學檢查確診為鱗狀細胞癌。

排除標準:曾接受器官移植或同種異體組織;肺腺癌;預計生存時間<3個月;具備外科手術指征;伴有皮肌炎、類風濕關節(jié)炎等自身免疫性疾病;合并嚴重心、腎等重要臟器的疾病;既往治療過程中曾使用免疫治療藥物;合并全身慢性感染性疾病;治療期間死亡;妊娠或哺乳期婦女;精神病患者等。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核、批準通過。

2 方法

2.1 治療方法

對照組給予GP化療方案,d1、d8靜脈滴注吉西他濱(規(guī)格為0.2 g,江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司),劑量為1 250 mg·m-2;d2～d4靜脈滴注順鉑(規(guī)格為20 mg,錦州九泰藥業(yè)有限責任公司),劑量為80 mg·m-2。1個化療周期為21 d,持續(xù)治療3～4個周期。

研究組在對照組治療的基礎上加用CDK抑制劑帕博西尼(規(guī)格為125 mg×21粒,美國輝瑞公司),每日1次,每次125 mg。

2.2 觀察指標

2.2.1近期臨床療效 完全緩解(complete remi-ssion,CR):目標病灶消失,維持時間≥4周;部分緩解(partial remission,PR):目標病灶縮小≥50%,維持時間≥4周;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):目標病灶縮小25%～<50%,未見新病灶;疾病進展(pro-gression disease,PD):目標病灶擴大>25%或可見新病灶。CR、PR之和為客觀緩解率,CR、PR與SD之和為疾病控制率[7]。

2.2.2KPS 治療前及治療4個周期后,用KPS評估患者的生活質量,KPS范圍為0～100分,評分越高表示患者的健康狀況越好[8]。

2.2.3腫瘤標志物 治療前與治療后3個月抽取患者的空腹靜脈血5 mL,離心后分離上清,用ACCESS2型全自動化學發(fā)光免疫分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測血清腫瘤標志物[癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、細胞角質蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)]的水平。

2.2.4生存情況 隨訪1年,比較2組患者的生存情況,包括無進展生存期(progression-free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)。PFS是指從治療開始到疾病進展或死亡的時間。OS是指患者從接受治療開始至末次隨訪時間或任何原因引起死亡的時間[9]。

2.2.5不良反應 統(tǒng)計2組治療期間惡心嘔吐、白細胞減少、皮疹、腹瀉、血小板減少和肝功能異常等不良反應的發(fā)生率。

2.3 統(tǒng)計學方法

3 結果

3.1 臨床療效的比較

2組客觀緩解率與疾病控制率比較,研究組高于對照組(P<0.05)。結果見表2。

表2 2組臨床療效的比較 (n=40)

3.2 KPS評分的比較

治療前,2組KPS評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,2組KPS評分均較治療前升高,且研究組高于對照組(P<0.05)。結果見表3。

表3 2組KPS評分的比較

3.3 CEA、CYFRA21-1水平的比較

治療前,2組CEA與CYFRA21-1水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,2組CEA與CYFRA21-1水平均較治療前下降,且研究組低于對照組(P<0.05)。結果見表4。

表4 2組血清CEA、CYFRA21-1水平的比較

3.4 生存情況的比較

研究組PFS、OS均長于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結果見表5。

表5 2組生存情況的比較

3.5 不良反應發(fā)生情況的比較

2組不良反應發(fā)生情況比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果見表6。

表6 2組不良反應發(fā)生情況的比較 (n=40)

4 討論

目前,全身化療是治療肺癌的常用方法,可有效殺死腫瘤細胞,抑制腫瘤進展,延長患者的生存時間。對于NSCLC,GP是標準化療方案,吉西他濱主要作用于處于S期的細胞,順鉑的主要作用靶點為脫氧核糖核酸,可阻止癌細胞復制,抑制蛋白質、核糖核酸合成,促進癌細胞凋亡,二者發(fā)揮協(xié)同作用,可提升抗癌效果,但對正常細胞同樣具有一定殺傷性,會引發(fā)不良反應,減弱患者的免疫力[10]。

KRAS基因在腫瘤細胞生長以及血管生成等信號轉導通路中起重要調控作用,正常狀態(tài)下可抑制腫瘤細胞生長,而突變型KRAS在無EGFR活化信號刺激下仍處于激活狀態(tài),可導致腫瘤細胞的持續(xù)增殖[11-12]。在NSCLC中,約有30%的患者被檢測到攜帶有KRAS基因突變,這類患者的預后一般較差,EGFR TKI治療對其基本無效,其也難以從輔助化療中獲益[13]。到目前為止,直接針對KRAS的靶向藥物研究并未獲得明顯的臨床效果。癌癥發(fā)生通常表現(xiàn)為腫瘤細胞周期控制異常、生長因子表達異常。生長因子受體異常時,機體產(chǎn)生高水平的細胞周期蛋白D,可與CDK相互作用引起抑癌基因的過度磷酸化,促進細胞增殖。帕博西尼為全球首個細胞周期蛋白依賴性激酶CDK抑制劑,已有研究將其用于晚期乳腺癌患者的治療并取得良好療效,但在其他惡性腫瘤中的應用價值尚待探究[14]。本研究在GP化療的基礎上,加用CDK抑制劑帕博西尼,結果顯示,治療3～4個周期后,研究組的客觀緩解率和疾病控制率均顯著高于對照組,2組的KPS評分也都有所升高,且研究組顯著高于對照組,同時研究組的無進展生存期和總生存期明顯長于對照組。表明在GP化療的基礎上加用帕博西尼能顯著提升臨床療效,改善患者的生活質量,延長患者的生存時間。原因可能為:帕博西尼可通過抑制CDK的活性,阻斷細胞從G1期到S期的進程,從而減慢細胞增殖速度,抑制細胞異常增殖[15]。

非小細胞肺癌作為死亡率極高的惡性腫瘤之一,中晚期患者的病灶大部分都發(fā)生了轉移[16]。癌胚抗原CEA是常用的廣譜非特異性腫瘤標志物,對肺癌具有較高的靈敏度,其表達上調會促進腫瘤細胞生長,加重患者的病情[17]。腫瘤細胞角蛋白-19的可溶性片段CYFRA21-1可作為患者PFS、OS的獨立預測因子,其水平升高預示患者的生存期縮短,患者的預后較差[18]。本研究通過檢測CEA和CYFRA21-1的水平發(fā)現(xiàn),治療后2組患者的CEA和CYFRA21-1水平均下降,且研究組低于對照組。統(tǒng)計2組不良反應發(fā)生情況發(fā)現(xiàn),2組不良反應發(fā)生率均較高,可能因為基礎治療是化療,加上順鉑屬于金屬鉑類絡合物,會對機體造成一定損傷,但2組之間比較,差異無統(tǒng)計學意義,表明在GP化療方案的基礎上使用帕博西尼,未增加不良反應發(fā)生的風險[19]。

綜上所述,在GP化療的基礎上使用CDK抑制劑帕博西尼治療晚期KRAS突變非小細胞癌,能提升治療效果,延長患者的生存期,降低體內(nèi)腫瘤標志物的水平,且安全性良好。但本研究樣本量較小,下一步將擴大樣本量并結合機制繼續(xù)研究。