趙 妍,李夢(mèng)珂,凌 云,郭俊范,白雪蕾

1.南陽南石醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,南陽 473031;2.南陽市第一人民醫(yī)院肝膽外科,南陽 473000

癲癇是臨床常見的反復(fù)突發(fā)性大腦神經(jīng)元異常同步放電慢性疾病,同時(shí)伴有短暫大腦功能障礙[1]。對(duì)于難治性癲癇患兒來說,癲癇反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致其正常生長(zhǎng)和行為出現(xiàn)障礙[2]。吡侖帕奈可選擇性抑制α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid,AMPA)受體,從而抑制神經(jīng)元的過度興奮[3-4]。本研究應(yīng)用吡侖帕奈治療兒童難治性癲癇,并通過與卡馬西平對(duì)比,闡述其應(yīng)用價(jià)值。

1 一般資料

選取收治的84例難治性癲癇患兒,隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組,每組42例。觀察組:男28例,女14例;年齡為5～12歲,平均(8.16±1.29) 歲;病程為6個(gè)月～5年,平均(2.56±0.68) 年;癲癇分類:全面發(fā)作2例,部分發(fā)作2例,復(fù)雜部分發(fā)作15例,未能明確分類12例,癲癇綜合征11例。對(duì)照組:男27例,女15例;年齡為5～12歲,平均(8.30±1.18) 歲;病程為6個(gè)月～6年,平均(2.64±0.59) 年;癲癇分類:全面發(fā)作2例,部分發(fā)作1例,復(fù)雜部分發(fā)作17例,未能明確分類11例,癲癇綜合征11例。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②符合難治性癲癇診斷,正規(guī)使用2種及以上藥物,有效治療期內(nèi)合理用藥不能終止發(fā)作,或臨床證實(shí)為難治性癲癇;③年齡為4～12歲;④影像學(xué)檢查顱內(nèi)未出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變;⑤患兒家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并顱內(nèi)占位性病變、腦外傷等其他類型的腦部疾病;②合并心、肝、腎等其他嚴(yán)重器質(zhì)和功能性疾病;③合并內(nèi)分泌、血液、免疫疾病;④有神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病史;⑤合并焦慮、抑郁癥等;⑥合并嚴(yán)重感染性疾病;⑦合并惡性腫瘤。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)通過。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組口服卡馬西平片(規(guī)格為0.2 g·片-1,北京諾華制藥有限公司),起始給藥劑量為10～20 mg·kg-1·d-1,每周在原始劑量的基礎(chǔ)上增加5～10 mg·kg-1·d-1,直至增加至20～30 mg·kg-1·d-1,加量期為3～7周。治療6個(gè)月。

觀察組口服吡侖帕奈[規(guī)格為4 mg·片-1,Eisai Co.,Ltd.(Kawashima Factory)],起始給藥劑量為1～2 mg,每日1次,每隔14 d增加劑量1～2 mg,單日劑量維持在2～8 mg,根據(jù)治療情況調(diào)整劑量。治療6個(gè)月。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1療效評(píng)估 于治療后6個(gè)月評(píng)估臨床療效。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]:癥狀完全緩解、腦電圖檢測(cè)結(jié)果顯示正常、觀察期內(nèi)沒有發(fā)作為控制;癥狀基本緩解、腦電圖檢測(cè)結(jié)果基本正常、發(fā)作頻率減少幅度在70%～99%為顯效;癥狀改善明顯、腦電圖檢測(cè)結(jié)果改善、發(fā)作頻率減少幅度在30%～70%為有效;癥狀和腦電圖無明顯改善、發(fā)作頻率減少幅度<30%為無效。有效率=[(控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2.2.2腦電圖 治療前及治療6個(gè)月后用腦電波測(cè)量?jī)x(德國(guó)SIGMA公司,NEUROWERK EEG)檢測(cè)腦電背景活動(dòng),評(píng)估α、θ、δ波活動(dòng)情況和棘波數(shù)量。

2.2.3認(rèn)知功能 于治療前及治療6個(gè)月后,用中國(guó)修訂版韋氏兒童智力量表(Wechsler intelligence scale for children revised in China,WISC-RC)[7]評(píng)估患兒的認(rèn)知功能。WISC-RC包括言語及操作分量表,將結(jié)果輸入測(cè)試系統(tǒng),計(jì)算言語智商(verbal inte-lligence quotient,VIQ)、操作智商(performatnce intelligence quotient,PIQ)、全量表智商(full scale intelligence quotient,FIQ),得分越高表示認(rèn)知功能越好。

2.2.4外周血指標(biāo) 于治療前及治療6個(gè)月后取患者空腹肘靜脈血5 mL,抗凝,其中3 mL以4 000 r·min-1離心10 min,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、層黏連蛋白(laminin,LN)和神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)的水平,試劑盒購自北京易科攀搏生物科技有限公司。另外2 mL分離單個(gè)核細(xì)胞,用Trizol法提取總RNA,逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA,用RT-PCR法擴(kuò)增MRP1 mRNA和MRP2 mRNA目標(biāo)片段。反應(yīng)體系(20 μL):RNA模板6 μL,2×RNA Reaction Buffer Mix 10 μL,1 mg·mL-1BSA 2 μL,RNA Prime Script RT Enzyme Mix 2 μL。反應(yīng)條件:94 ℃ 3 min,94 ℃ 30 s,54 ℃ 30 s,73 ℃ 28 s,35個(gè)循環(huán)后,73 ℃ 10 min,以β-action作為內(nèi)參,用2-ΔΔct法計(jì)算MRP1 mRNA和MRP2 mRNA的相對(duì)表達(dá)水平,引物由南京擎科生物科技有限公司合成。

2.2.5不良反應(yīng) 比較2組患兒治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 臨床療效的比較

觀察組的臨床治療有效率為71.43%,高于對(duì)照組(50.00%)(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組臨床治療有效率的比較 (n=42)

3.2 腦電圖活動(dòng)情況的比較

治療前,2組腦電圖活動(dòng)情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組α波、θ波和δ波活動(dòng)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組每分鐘棘波數(shù)量較治療前減少,且觀察組少于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組腦電圖活動(dòng)情況的比較 (n=42)

3.3 WISC-CR的比較

治療前,2組WISC-CR比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組FIQ、PIQ及VIQ維度評(píng)分較治療前均升高,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組WISC-CR的比較

3.4 外周血多藥耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)水平的比較

治療前,2組外周血多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP1 mRNA、MRP2 mRNA的表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,觀察組外周血MRP1 mRNA、MRP2 mRNA的表達(dá)水平較治療前降低,且低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 外周血多藥耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)水平的比較

3.5 外周血NSE、LN和NPY水平的比較

治療前,2組外周血NSE、LN和NPY的水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組外周血NSE、LN和NPY的水平均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表5。

表5 2組外周血NSE、LN和NPY水平的比較

3.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 (n=42)

4 討論

難治性癲癇指經(jīng)單一或聯(lián)合使用抗癲癇藥,且達(dá)最大耐受劑量適當(dāng)療程治療后,癲癇發(fā)作仍然控制不了。難治性癲癇的治療難度大,會(huì)使患兒出現(xiàn)認(rèn)知障礙以及心理與社會(huì)功能變化,影響患兒的生活質(zhì)量[8]。

目前,臨床上常用丙戊酸鈉、卡馬西平和苯妥英鈉等藥物治療兒童難治性癲癇,其主要作用為抗驚厥[9]。AMPA的過表達(dá)與癲癇發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系密切,吡侖帕奈能抑制由AMPA誘導(dǎo)的Ca2+釋放,降低谷氨酸活性,從而降低神經(jīng)元的興奮性,控制癲癇的發(fā)作[10]。研究表明,在抗癲癇治療中,吡侖帕奈是一種安全、有效的藥物[11]。

研究表明,吡侖帕奈的治療有效率、治療后無癲癇發(fā)作比例分別為17.3%～67.9%、4.8%～17.7%[12]。本研究中42例患兒用吡侖帕奈治療的有效率為71.43%,無癲癇發(fā)作比例為16.67%,與上述研究結(jié)果接近,吡侖帕奈的效果優(yōu)于卡馬西平。腦電圖在癲癇的診斷及預(yù)后評(píng)估中具有重要作用,抗癲癇藥物的使用會(huì)影響腦電波,改變腦電背景[13]。本研究中,難治性癲癇患兒均以α波活動(dòng)為主,且治療后與治療前比較,2組腦電背景的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明吡侖帕奈和卡馬西平對(duì)腦電背景的影響均較小,但與對(duì)照組比較,觀察組治療后每分鐘棘波數(shù)量減少,表明吡侖帕奈對(duì)癇樣放電的抑制作用優(yōu)于卡馬西平。相關(guān)研究表明,癲癇患者發(fā)生認(rèn)知功能損傷的比例為30%～40%,對(duì)患者的生活質(zhì)量造成影響[14]。難治性癲癇患兒發(fā)生認(rèn)知功能障礙可能與癇樣放電、神經(jīng)元損傷、細(xì)胞因子異常表達(dá)、睡眠障礙和神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)[15]。本研究中觀察組治療后WISC-CR高于對(duì)照組,表明吡侖帕奈治療有利于難治性癲癇患兒認(rèn)知功能的恢復(fù)。

MRP1、MRP2均是腦內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,可將包括抗癲癇藥物在內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外,使得藥物在細(xì)胞中的濃度降低,從而形成耐藥[16]。本研究中,觀察組治療后外周血中MRP1、MRP2的表達(dá)水平較治療前降低,且低于對(duì)照組,表明吡侖帕奈可抑制患兒MRP1、MRP2的表達(dá),從而提高藥物的效果。NSE特異性存在于神經(jīng)元細(xì)胞中,經(jīng)糖酵解轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元活動(dòng)所需的能量,癲癇發(fā)作損傷神經(jīng)組織,促進(jìn)神經(jīng)元NSE的合成與釋放,外周血NSE水平在一定程度上反映癲癇患者神經(jīng)損傷情況。NPY在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布,具有神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)相應(yīng)功能,癲癇發(fā)作初期,由NPY介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制被激活,降低癲癇發(fā)作頻率。LN是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一,參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、軸突生長(zhǎng)等過程[17-19]。本研究中,觀察組治療后血清NSE、LN和NPY水平低于對(duì)照組,表明吡侖帕奈可抑制NSE、NPY和LN的異常表達(dá)以修復(fù)受損的神經(jīng)元,抑制異常放電,促進(jìn)患兒神經(jīng)功能恢復(fù),提高療效[20]。本研究中,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,患者常見不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、嗜睡等,這些不良反應(yīng)多為輕度,持續(xù)的時(shí)間也較短。

綜上所述,吡侖帕奈治療兒童難治性癲癇有利于抑制患兒癇樣放電,減輕認(rèn)知功能損傷,抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP1、MRP2的表達(dá),降低血清NSE、LN和NPY的水平,修復(fù)受損的神經(jīng)元。